“原辅包”采购管理非常重要

新规抬高哪些门槛？

原料药、辅料和包材（以下简称“原辅包”）是药品研发生产的重要组成部分。近年来，“原辅包”关联审评也是药品监督管理的重要部分。刚刚发布的《药品注册管理办法》对“原辅包”的政策要求进一步细化明确。

那么，未来的研发立项将产生怎样的变化？新规无疑是利好原料药制剂一体化企业的，而对于不是一体化的企业，未来又将何去何从？

逐步细化的政策

　　

所谓“原辅包”关联审评，是指国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器也一并审评。

这意味着生产药品所需的原料、辅料，应当符合药用要求、药品生产质量管理规范的有关要求。而且生产药品时，应当按照规定对“原辅包”供应商进行审核，保证购进、使用的“原辅包”符合规定要求。医疗机构配制制剂也要求对“原辅包”进行同样的管理。

2017年，启动“原辅包”关联审评　　

“原辅包”关联审评可追溯到2017年发布的《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）》，其对两办文件关于“实行原辅料关联审评”的要求做了初步细化。CDE网站上也如约开放了“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示平台”，意味着中国原料药登记和DMF备案的时代正式到来。

2019年，新《药品管理法》明确罚则　　

2019年新修订《药品管理法》的相关规定是：

禁止使用未按照规定审评、审批的原料药、包装材料和容器生产药品。

对生产者专门用于生产假药、劣药的原料、辅料、包装材料、生产设备予以没收。

使用未经审评审批的原料药生产药品将处违法生产、进口、销售的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件直至吊销药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之三十以上三倍以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。

2020年，《药品注册管理办法》再细化　　

2020年3月《药品生产监督管理办法》和《药品注册管理办法》发布，作为《药品管理法》的补充，对“原辅包”的要求更加明确和细化。

最新的《药品注册管理办法》批准的化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书。并且，药品监督管理部门制作的药品注册批准证明电子文件及原料药批准文件电子文件与纸质文件具有同等法律效力。而2007年版《药品注册管理办法》原料药是有批文的。

此外，经批准或者关联审评审批的“原辅包”生产场地、境外生产场地一并赋予统一编码。

未来三大趋势

短期内，将有一批企业申报原料药批件　　

值得注意的是，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。这意味着MAH关系中，原料药生产厂家是相对强势的一方，这将倒逼原料药的研发机构只能将销售原料药的生产技术转让给原料药生产厂家，或是拥有原料技术的技术方与原料药厂家合作建公司。

对于新药企业来说，原料药本身就要掌握在自己手里。仿制药制剂公司为了保障原料药的供应，最终还是要拥有自己的原料药及生产场地。仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。仿制药制剂厂家可以先获得原料药批件，获得批件之后再更换原料进行三批稳定性试验，与原有原料药质量一致才能采用新的原料药，对应的自己厂家的原料药才可以被激活。因此，短期内会有一批仿制药制剂企业申报原料药批件。

特殊制剂仿制药开发难度增加

对于原料、辅料和包材的质量审核要求提高之余，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品监督管理部门都要定期考核其质量是否适用于药用。

1）经批准或者通过关联审评审批的“原辅包”生产企业，应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范和关联审评审批有关要求，确保质量保证体系持续合规，接受药品上市许可持有人的质量审核，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。

2） 药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年对所生产的药品按照品种进行产品质量回顾分析、记录，以确认工艺稳定可靠，以及原料、辅料、成品现行质量标准的适用性。

3）省（自治区、直辖市）药品监督管理部门应当对“原辅包”供应商、生产企业每年抽取一定比例开展监督检查，五年内对行政区域内企业全部进行检查。

4）药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的“原辅包”进行关联审评，需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者“原辅包”登记企业补充资料，可以基于风险提出对“原辅包”企业进行延伸检查。

如果发生与药品质量有关的重大安全事件，药品上市许可持有人应当立即对有关药品及其“原辅包”、相关生产线等采取封存等控制措施，并立即报告所在地省（自治区、直辖市）药品监督管理部门和有关部门，省（自治区、直辖市）药品监督管理部门在24小时内报告省级人民政府，同时报告国家药品监督管理局。

由此可见，“原辅包”的质量也会被追责，原料和辅料的生产厂家责任加大。

其中，化学药的主要成本中原料药占较大的比重，但辅料占据比重小，虽然辅料的注册不收费用，但辅料的资料整理成本预计要10万元左右，责任要是过大，大多数辅料生产企业不愿意注册。但仿制药特殊制剂往往要求辅料和原研一致，这会导致个别产品的仿制药开发难度增加。

“原辅包”采购管理难度大增　　

虽然“原辅包”信息登记平台和相关登记信息已经建立，但法规还是再一次明确了药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的“原辅包”；选用未登记的“原辅包”的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。

“原辅包”关联审评通过的或者单独审评审批通过的，药品审评中心在“原辅包”登记平台更新登记状态标识。未通过关联审评审批的，“原辅包”的登记状态维持不变，相关药品制剂申请不予批准。

对于企业而言，选择已登记通过的“原辅包”厂商可能更安全，但是这些厂家可能和此前制剂通过的厂家签订了独家协议。找寻未通过的“原辅包”厂家则有可能面临登记不通过，从而连累制剂申请不通过。因此，对于生产企业来说，供应链的采购管理变得越来越重要，如果一个环节出错，就很有可能整个项目打水漂。

★★★ 小结 ★★★

“原辅包”是目前国内企业仿制的一大拦路虎。从法规层面上，药物研发生产的门槛提高了，整体利好于原料药制剂一体化的企业。

对于非原料药制剂一体化的企业而言，购买质量稳定且价格有竞争性的原料药，成为供应链管理关键的一环。这要求上游原料药厂家：一是具体完整的质量体系，并且通过环评；二是所在园区对原料药生产可持续；三是没有与其它制剂厂家签排他协议。

如果政策利好的是寡头共存，那么从利润的角度出发，能够与上游优质的原料药厂家签订排他协议更符合上下游的利益最大化。

非原料药制剂一体化企业的整个成本，要做到与原料药制剂一体化企业持平或更低，才有可能在连年的竞价压力下生存。但是，这毕竟是两个主体公司且各有利润指标需求，二者的运作未必有原料药制剂一体化企业（战略目标较统一）来得顺畅。

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