在过去的二十年里，三种新型的人类致病性冠状病毒出现，它们分别是中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERS-CoV）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和最近的COVID-19。这三个病毒都导致了全球性的卫生紧急事件。2003年爆发的SARS-CoV疫情全球感染了8000多人，造成774人死亡（病死率为9.6%）。据估计，SARS-CoV给全球经济带来的损失在300亿~1000亿美元。

COVID-19可以说是人类近代史上最严重的流行病，已被世卫组织总干事宣布为国际关注的突发公共卫生事件。目前对全球经济的影响估计是1万亿美元，而且还在上升。

对COVID-19的治疗或预防尚无公认的方法。预计病例数量还将大幅上升，新药研发迫在眉睫。为此，笔者对全球临床研究在线注册数据库（包括Clinical Trials.gov、WHO ICTRP、EU和Cochrane注册数据库）进行统计。截至2020年4月13日，共检索到506项干预性研究，包括预防和治疗策略（不包括中医中药和其他形式的替代医学方法）。

在当前全球紧急情况下，正常药物开发途径的速度是无济于事的。因此，在加快研发新药的同时，对现有已经上市药物的适应症拓展尝试是个办法。COVID-19的快速基因组测序促进了这一过程，通过比较不同致病性冠状病毒之间涉及病毒酶的高度保守区域可以预测老药的可能靶点。

抗病毒药 

百花齐放，多款老药纳入研究

　　

大多数研究都集中在抗病毒“老药”，特别是那些显示对SARS-CoV和MERS-CoV有疗效的药物。

其中，研究洛匹那韦/利托那韦联合使用的研究最多，这两种药物都是蛋白酶抑制剂，用于HIV-1的治疗，利托那韦可以提高洛匹那韦的半衰期。2004年曾经报道了洛匹那韦/利托那韦治疗SARS-CoV有效。然而，纳入199例COVID-19患者的随机开放标签研究结果发现，洛匹那韦/利托那韦与标准治疗相比没有优势。因此，洛匹那韦/利托那韦的疗效还未确定。

瑞德西韦最初用于治疗埃博拉和马尔堡病毒，对多种致病性病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）的体内外模型都有一定的抑制作用。在美国，第一例COVID-19病例采用了瑞德西韦治疗。目前，在全球范围内有10个注册的试验正在观察瑞德西韦对COVID-19的疗效。

还有对各种流感亚型和其他RNA病毒（如HCV和HIV）有活性的药物，包括丹那普利/利托那韦、阿兹伐定、索非布韦/利迪帕韦、索福斯韦/达克拉沙韦、达芦那韦/柯比西司特、恩曲他滨/替诺福韦、favipiravir（T-705，Avigan）、umifenovir（Arbidol）、triazavirin（TZV）和baloxavir marboxil（Xofluza）。

阿托伐醌(Atovaquone)是用于治疗或预防肺孢子菌肺炎、弓形虫病、疟疾和巴贝西虫的药物，也有研究用于治疗COVID-19。

吸入一氧化氮有杀菌作用，因此也有多项研究采用高浓度一氧化氮在COVID-19早期使用，防止病情恶化。

Ansun Biopharma公司与武汉大学人民医院合作，评估了雾化DAS181用于治疗重症COVID-19患者效果。DAS181是一种具有广谱抗病毒特性的重组唾液酸酶，可去除位于人呼吸道内上皮细胞表面的唾液酸。许多不同的病毒都使用唾液酸作为感染上皮细胞的受体，因此使用DAS181进行治疗可以阻断病毒进入并阻止病毒感染和复制。

还有一项氨甲环酸（TXA）的研究。内源性蛋白酶纤溶酶通过切割病毒S蛋白部分提高病毒的传染性和毒力。高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、肺病和肾功能不全患者的血浆/纤溶酶原水平普遍升高，这可能是合并这些疾病患者预后较差的机制。氨甲环酸可以抑制纤溶酶原转化为纤溶酶，理论上可以用于治疗COVID19。

BLD-2660是一种新型的口服小分子钙蛋白酶抑制剂。钙蛋白酶是一类参与多种细胞过程的非溶酶体半胱氨酸蛋白酶，对包括严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）-1在内的多种RNA病毒的复制至关重要。

此外，有26项研究观察经典的抗病毒药干扰素的效用。

抗疟药

91项氯喹/羟基氯喹相关项目

观察抗疟药氯喹和羟基氯喹对COVID-19疗效的临床研究有91项。氯喹在体外能够抑制病毒进入细胞和复制。一项100例COVID-19患者的观察性研究认为氯喹治疗有效。这项研究由于缺乏随机、双盲对照，以及样本量小而受到质疑。

2020年3月22日，欧洲宣布开始一项代号“发现”（Discovery）的随机对照研究，评估COVID-19四种实验治疗方法的疗效。研究由里昂大学医院Croix Rousse医院传染病和热带病科的传染病学家Florence Ader领导，计划包括3200名来自比利时、法国、德国、卢森堡、荷兰、西班牙、瑞典和英国的欧洲患者。具体药物包括洛匹那韦和利托那韦，β干扰素和羟基氯喹。

免疫抑制剂/调节剂

单抗延伸动力大！多种单抗立项

新型免疫抑制剂和新型免疫调节剂的研究非常多。在COVID-19感染中，过度炎症反应显著增加了死亡率。

糖皮质激素以前曾在SARS中试用过，但结果不确定，且有副作用。除了继续研究激素对COVID-19的疗效外，其他新型的免疫抑制剂包括抗IL-6单抗（tocilizumab，sarilumab，原来用于治疗类风湿性关节炎）、抗肿瘤坏死因子（阿达木单抗）、抗C5单抗（IFX-1、艾库珠单抗）、抗IL-6单抗（siltuximab、沙瑞木单抗）、抗17A单抗（艾昔单抗）、芬戈利莫德（用于治疗多发性硬化的鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂）、JAK1/2抑制剂（baricitinib，巴瑞替尼）、A3腺苷受体(A3AR)激动剂（Piclidenoson)、 IL-1受体拮抗剂（Anakinra）、粒-巨噬细胞集落刺激因受体拮抗剂（avrilimumab）、雷帕酶素、 重组人血管紧张素转换酶2 （阻断病毒进入细胞）、干扰素γ单抗（emapalumab）。

秋水仙碱可以抑制炎症细胞NLP3和微管形成，理论上可以抑制 COVID-19肺炎。有多项研究观察秋水仙碱的疗效。

Meplazumab（抗CD147）不仅抑制T细胞的趋化性，而且抑制病毒细胞的进入。一项对17名患者和11名对照组（NCT 04275245）的研究表明，临床和病毒学结果有所改善。

还有3项研究使用细胞因子过滤装置（如oXiris和CytoSorb），以减少循环细胞因子和炎症介质。

和免疫抑制剂正好相反的是，也有免疫刺激的研究。其中包括抗PD-1抗体卡姆瑞珠单抗、重组IL-2、CSA0001（具有免疫调节功能的LL-37抗病毒肽）、CD24FC[防止Toll样受体（TLR）激活并激活免疫抑制性Siglec信号的融合蛋白]和重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。

干细胞和血浆疗法

31个MSC研究中，29个为中国项目

间充质干细胞（MSC）的研究有31项。29项为中国发起，其它2项是法国和丹麦项目。MSC通过分泌细胞因子和生长因子起到免疫调节和组织修复作用。MSC曾在成人呼吸窘迫综合征（ARDS）中使用。

鉴于COVID-19的大多数死亡都是由于呼吸衰竭，MSC受到重视。一项MSC研究（ChiCTR2000029990）报告了7例COVID-19患者的结果，显示与3例生理盐水对照组相比，临床和炎症结果均有改善。这项研究计划招募120名参与者，治疗组（MSC）和对照组（生理盐水）各60名患者。

采用抗原递呈细胞（APC）和自然杀伤细胞（NK）的研究各一项。Capricor Therapeutics公司的CAP-1002细胞是来自心肌，为晚期COVID-19患者提供同情性使用。CAP-1002细胞液具有强大的免疫调节能力，在许多炎症模型中，包括败血症和自身免疫性疾病中，减少了抗炎细胞因子的释放以及巨噬细胞的激活。CAP-1002目前正在用于治疗杜氏肌营养不良症的临床开发。

采用COVID-19康复患者血浆的研究有24个。2014年埃博拉疫情期间，世卫组织建议使用恢复期血浆或全血疗法。然而，一项对84名埃博拉患者进行的非随机对照研究发现，没有改善病人生存率。

疫苗！疫苗！

7个临床项目，太快有安全性担扰

疫苗的研制是一个复杂、耗时、失败率高的过程。目前还没有有效预防任何人类冠状病毒感染的疫苗。针对MERS-CoV和SARS-CoV的疫苗都因为流行得到控制而终止。

不过，在2009年流感大流行（H1N1/09）中成功研制出一种疫苗，激发了人们对COVID-19疫苗的乐观情绪。此外，COVID-19的快速基因组测序，以及在MERS-CoV和SARS-CoV疫苗开发过程中获得的知识，使临床前和动物研究得以迅速进展。

据估计，超过50种新型疫苗正在研制中。然而，只有7项疫苗研究进入了Ⅰ期临床研究。其中2项研究正在美国和中国招募病人，另一项研究还没有开始招募病人。由Moderna公司和美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开发的编码COVID-19病毒S蛋白的mRNA疫苗（mRNA-1273）从临床前研究到进入Ⅰ期临床试验只用了42天。然而，如此迅速的进展引起了一些经验丰富的病毒学家的安全担忧。

目前正在人体试验的其他研究疫苗包括表达COVID-19病毒蛋白的复制缺陷型腺病毒5型（Ad5）-nCoV的慢病毒载体系统。bacTRL-Spike-1是口服双歧杆菌活菌，该菌含有编码SARS-CoV-2的Spike蛋白的质粒。

★★★ 结束语 ★★★

早期的预防和/或治疗COVID-19的临床试验主要在中国，大部分是在COVID-19病毒鉴定后1个月内注册的。目前由于国内病人数量下降，新临床试验的注册也随之减少，还有一些研究被撤回或暂停。

最近一个月的临床研究项目则主要来自欧洲和美国。

欧盟正在倡导进行大样本的研究，注册研究的参与者中位数为1200人，而中国和美国分别为60人和394人。其中，注册号NCT 0430307的研究计划招募1万名参与者。更大的研究将提供更高质量的证据，但可能需要更长的时间才能产生结果。

美国NIAID于2020年2月中旬注册了第一个由美国主导的全球试验，在亚洲和美国有50个单位参加。美国注册的研究强调采用适应性试验设计。

COVID-19大流行是自1918年流感爆发以来最严重的全球公共卫生事件，意味着加强国际合作和大规模临床试验的全球化是方向。临床试验需要产生高质量的数据，这些数据可以用来客观评估治疗和预防这一全球紧急情况的有希望的疗法。必须将国际资源投入到高质量的临床试验中，研究必须具有坚实的科学基础和强有力的统计学支持。

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