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药品注册、生产监督新规释放创新红利! 企业如何把握机会?

发布时间:2020-04-12 20:51:34作者:本报记者部来源:医药经济报

3月30日,国家市场监督管理总局以总局27号令公布《药品注册管理办法》,这是继2007年10月原国家食品药品监督管理局发布《药品注册管理办法》(局令第28号)13年之后的重大内容更新。

同时,国家市场监管总局还以28号令的形式公布《药品生产监督管理办法》,两部规章将于2020年7月1日起正式施行。

严格遵循《药品管理法》《疫苗管理法》两部法律最新要求,围绕全面落实药品上市许可持有人(下简称“持有人”)制度,优化审评审批工作流程,落实全生命周期管理要求,强化责任追究等主要内容,《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》配套规章的修订起草,无疑将进一步加速中国制药行业转型升级步伐。

行稳以致远,奋进而有为。构筑符合我国医药产业发展需求的现代化监管体系,是引导产业结构性调整,实现医药产业高质量创新发展,满足公众用上新药好药迫切需求的根本重心。

此次新法规修订,对于始自2015年启动的药审改革而言,可以说是一个阶段性的“里程碑”。业内人士指出,从真正解决审评积压,到持有人制度、药物临床试验默示许可、优先审评审批、原辅包和制剂关联审评审批、沟通交流、专家咨询等实践和经验积累,一套完整的审评审批制度标准、强大的审评审批能力体系,正在随着法规不断落地得以完善和建立。

作为新版《药品管理法》配套的的核心操作性规章,产业对《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》的修订期盼良久。两部规章的正式出台,也意味着我国药品全新的监管模式步入了实操阶段。

接下来,医药产业该如何准确地学习、理解、应用好新法规来促进企业自身高质量发展?对制药行业而言,又将带来哪些机遇与挑战?《医药经济报》邀请多位行业专家、药企掌门等业界大咖,分享他们的观点。

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对话嘉宾

杨  悦  沈阳药科大学药品监管科学研究院常务副院长、教授

宋民宪  四川省药学会副理事长

苏  岭  沈阳药科大学教授、礼来亚洲基金风险合伙人

陈  昊  华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心主任

鲁先平  深圳微芯生物科技有限公司董事长

徐  霆  江苏康宁杰瑞生物制药有限公司董事长

龚兆龙  思路迪医药科技有限公司董事长

张登科  西安新通药物研究有限公司董事长

李  战  南京济群医药科技股份有限公司董事长

杨苍劲  上海泽生科技开发股份有限公司副总经理


MAH制度细化落实


新版《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》监管内容相应调整,极大释放了创新活力。企业如何把握这一机会?

龚兆龙:近年来中国医药监管改革做了很多非常积极且卓有成效的探索,此前都是通过颁布“试行”“意见”“规定”等政策来推动改革,现在则是将实践探索过程中行之有效的举措和创新经验制度化、法制化,让医药产业创新“有法可依”。

鲁先平:法规对于持有人提出了更高的要求,譬如:作为持有人,不能仅仅只懂得做研究,还必须要有自己的质量管理体系,能对研发质量(如GLP、GCP)、生产质量(GMP)和销售及使用环节的质量(GSP)进行全盘把握。此外,要具备药物警戒的能力,可以对临床开发期间和上市后的药品安全性进行评价和管理,这对于产品全生命周期管理非常重要。

杨悦:落实持有人制度,统一上市许可申请注册程序,注册分类不再区分境内生产和境外生产药品。明确申请人条件,申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等;明确境外申请人的代理人,即申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。特别提醒,该注册代理人并不一定与持有人的境内代理人是相同的实体。


新政策明确了“持有人转让”“建立药品质量保证体系”“履行药品上市放行责任”等。企业应当更加审慎对待哪些环节?

杨苍劲:MAH制度设计的初衷就是为了给新药研发,特别是首个药品还没有上市的新药研发企业提供政策支持,避免了研发企业重复投入的同时,也降低企业从研发到大规模商业化生产的“跨界”风险,从行业分工看属于更优化的选择。国内目前还未有成熟的药品上市许可承接市场,因此会有许多现实层面如商业条款上的担忧。此外,按照相关规定,持有人承担上市药品的安全有效和质量责任,当前环境下授权人恐怕需要高度介入生产管理,因此目前已落地的MAH试点多为关联企业。

龚兆龙:MAH对药品相关的一切都要承担责任,所以会非常慎重地处理委托关系。MAH是药品“产权人”,目前按MAH路径申报上市的创新药品种还不多,在实践过程中发现一些不甚清晰的地方也很正常,会随着监管制度不断执行落地而逐渐完善。还有不清晰的地方还可以通过法院对法律纠纷的判决,而明确各方的责任。

宋民宪:关于持有人转让,一方面持有人做不了可以将持有权转让给另一家,并且可以再次转让,解决了药品技术转让中一次转让的不合理现象,有利于行业资源整合;另一方面,持有人制度同步规范了药品转让行为,以前药品技术转让实际与技术转让无次数限制特点不符,有批文转让之嫌。MAH制度实际上承认了药品持有权的资产性质,毕竟财产处置是一个民事行为,行政应当主要着眼于严格掌握审批条件。

李战:MAH是重头戏,从法律上明确了未来的发展方向,是一个巨大的进步。此次《药品注册管理办法》的发布,强调药品全生命周期管理理念,强调持有人对产品负责,对于改变监管层面承担过度义务和责任释放出了重要信号。MAH作为全球通用的规则,对解放生产力、促进社会合理分工、社会资源的有效配置都有很大优势。对于研发领域来说,无须把过多资源投入在固定资产上,轻装上阵,对创新是很大的鼓励,也有利于激发研发人员的热情。

不过,由于国内产业平台商业化程度还待提升,研发机构主推的MAH实际落地还存在困难,真正能找到与技术路线合拍、产能与环保等要求符合、人员素质与技术储备匹配、对方又愿意接受且商业条款比较合理的生产企业不多,研发领域的MAH方仍举步维艰,困难重重。而目前试点成功的多为工业企业去实施MAH,工厂本来就可委托生产,对研发企业的激励仍显不足。另外,目前对MAH要求持有的质量管理系统、质量授权系统、不良反应报告系统、药物警戒系统,以及担保或者保险赔偿能力的要求,较为宽泛,实际操作中仍在“摸着石头过河”,还需要逐步来解决。


加速程序利好创新


突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加速程序正式确立,进一步突出了“临床价值”内涵,审评时效的时间节点也得到明确。对于审批加速程序的理解应当是怎样的?

杨苍劲:药品上市的四个加快通道是先试行再立法固定的典型。在办法正式出台前,监管部门对于优先审评审批的各通道已有相应的指导原则,此次新版规章从法律层面对审评审批制度改革措施的固化,是对前期试行制度对于药物研发帮助价值的肯定。新法规明确了每个通道的纳入范围、程序、支持政策等要求,对企业而言,有助进一步整合打通各通道,加快新药审评审批速度。

龚兆龙:新版《药品注册管理办法》确定了具体的审评时限,把“60天临床试验默示许可”“130天优先审评”“200天注册审评”等政策以法规制度的方式真正确定下来,意义极为重大。做创新药研发,时间进度的把握非常重要。从立项开始,企业可以相对准确地按法规规定的时限为依据制定和执行新药开发计划,可以大大降低新药开发过程中的不确定性,对创新企业非常有利。在NDA审评时限上,优先审评130天折算大约就是6个月,普通审评的200天相当于10个月,对比美国FDA NDA的标准审评周期10个月和优先审评(Priority Review)周期6个月,中国药监局的审评时效与美国FDA基本一样了。

徐霆:现在研发药物主要是为了解决“未被满足的临床需求”,更快地让病人用上药,此次明确的四个通道也是借鉴了国际经验,鼓励新药研发意义重大。在新《药品注册管理办法》实施后,中国药品监管体系进一步与国际接轨,在国外临床数据可以拿到国内申报前提下,拓宽了国内企业的优势,在制度上可以实现对国外企业的“反向不平等竞争”。另外,该体系能够一定程度上杜绝无序竞争和重复投入,以PD-1药物为例,再过几年可能就会有十几、二十个,不是不能批,而是进不了加速程序,这样就可以给先进的、差异化的产品提供支持。


新政策实行“基于风险”的审评模式,提高效率优化流程,完善审评检查与检验各环节衔接,将原来的审评、核查和检验由“串联”改成“并联”。产业和市场如何思考?

徐霆:“串联”审评会在时间上拉得很长,然而同期申报的进口产品就没有现场核查等环节,相当于进口药有了“先发优势”,现在改成“并联”,在时间上会大大缩短,对于创新药企业是件好事。既然做新药,就要有绝对不出问题的自信和底气,自身质量标准必须过硬,无论是生产环节还是临床环节。如果没有能力做临床和审批,就转让给有能力的公司去做,这也是国际上大多数小型创新研发公司的模式。

鲁先平:明确审评时限,审评核查方式“串联”改“并联”,对于提升产品创新研发速度是非常显著的。举一个例子,西达本胺2013年3月受理,当时是“串联”的形式,先完成审评再生产现场检查,再送样检验,一共花了21个月,在2014年12月获得生产批文;如果按照新的政策法规,审评时限届满40日前应完成现场核查和注册检验,审评时限200日,其中优先审评审批程序的时限只有130日,西达本胺可以在6个月内完成技术审评,7个月就可以获得生产批文。

宋民宪:由“串联”到“并联”,一定程度上加大了申请人的风险。因为现场查验资质、抽样送检等方面,实际上企业需要很大的费用,甚至几百万到上千万元都有可能,在“并联”的审评模式下,如果在审评审批某个环节出了问题,最终不予批准,“并联”环节中付出的成本也就打了“水漂”,这就需要企业自己做好风险评估,意味着对申请人(企业)自身硬实力提出了更高的要求。中国医药企业创新能力仍处在发展过程中,社会对新药研发期待值很高,这给创新药企业带来压力的同时也有红利预期,对创新型企业提高要求也是理所当然的。


药品质量溯源研发阶段


两部规章全面落实持有人制度,对药品进行全生命周期管理,这给企业提出了怎样的新要求?企业如何把握其中机会?

陈昊:无论药企还是研发机构,都需要对自己的研发质量负责,因为从法律法规的角度看,持证人是最终的责任主体。根据此前试点经验和新修订的《药品注册管理办法》,都在强调持证人作为责任主体,因此持证人有义务对药品的质量、安全和疗效担负全面的责任。而药品的质量和安全性不仅仅是生产问题,应该更早地上升、溯源到研发阶段。

我们通常所谈的“质量源于设计”,这个设计就包括了研发,所以研发的质量对后期是有不可估量的影响。如此一来,在责任清晰以后,作为持证人,如果这个项目是新立项的,那就有责任、有权利去约束上游的研发质量,确保其质量安全、疗效可控,还要满足注册的要求。对研发机构来说,我们的监管环境发生了变化,显然是要满足监管的要求,因此从研发质量上来看,也应当遵循药品研发的本质要求。

苏岭:新版的两部规章把过去几年药品审评审批改革的一系列举措和新修订实施的《药品管理法》的规定落实到具体规章中,旨在鼓励创新、科学监管、优化流程、提高效率,如临床试验默示许可、药品加快上市注册程序、核查检验程序的改变、上市后研究和变更管理等等。企业要把握这一机会,很重要的一点就是要提高自身的科学研究能力和基于科学的沟通能力。以和临床开发相关的几点为例,首次临床试验默示许可及后续临床试验的开展,使用境外研究资料和数据支持注册,申请适用突破性疗法、附条件批准等,都要求企业有全面的科研能力,用科学的数据说话,以科学的态度对话,这样才能把机会变成促进新药研发的助力。

张登科:这次新修订版《药品注册管理办法》首先强化落实了主体责任。严格落实企业主体责任和监管责任,细化药品研制、注册、生产等环节义务,明确监管部门的事权划分和监督检查要求。其次是全面落实持有人制度。新政明确了申请人为能够承担相应责任的企业或者药品研制机构等,要求建立药品质量保证体系,对药品的全生命周期进行管理,开展上市后研究,承担上市药品的安全有效和质量责任。

最后是药品上市许可申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力的建立和完善,贯穿于药品全生命周期各环节,药品注册环节综合体现在其对药品的非临床研究、临床试验、药品试制和生产、上市前检查核查、上市后研究、不良反应报告与处理以及药品生产和上市许可等符合相应的管理规范、标准和要求;申请人应当持续加强对药品全生命周期的管理,并依法承担主体责任。


保证数据可靠是监管重点


两部规章提出要强化责任追究,细化处罚情形,严厉打击数据造假等违法违规行为。企业应该如何加强在数据上的管理?这对产业创新带来何种助力?

苏岭:保证研究数据的可靠性和质量一直是药品研发、监管的重点。自2015年开展临床试验数据核查以来,监管部门和企业都提高了对数据管理的重视程度,数据管理行业也有了很大发展。但我们必须认识到,数据管理是整个全方位的质量管理体系的一部分。新颁布的两部规章中有许多加强合规监督管理的规定和要求,如取消GMP、GCP认证,强化平时的动态监管,强调持续合规、审评中基于风险的核查等等,新修订实施的《药品管理法》也加大了处罚力度。这些规定提高了对企业的要求,加重了企业自身的责任。企业应以此为契机全面审视自身的质量管理体系包括风险管控体系,或提高标准,或补漏补缺,做到真正落实到位。

陈昊:强化责任追究、严厉打击数据造假等举措肯定都将有利于产业创新,而且是在强调真正的创新。真正的创新是指除了创新的创新性、体现出创新的要求以外,同时本身也要体现出有质量的创新。创新的研究质量既要满足监管要求,还要遵从我们所谓的全面质量管理理念,遵循人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)原则中所提到的诸多要求。


全生命周期管理要细化


新政在科学监管上做出了重大修改,强化了在药品研制、注册和上市后监管等方面的细节要求。那么,这对企业而言,应该审慎对待哪些环节?

苏岭:新版《药品注册管理办法》从内容和结构上都是对该规章的全面修订,其核心之一就是引入了药品全生命周期管理的理念,并对各个环节做出相应的监管规定和要求。制药企业必须适应这一发展,对从药品研发、生产、上市到上市后管理整个过程,在策略、运营、管理制度、措施等方面进行全面的审视,做出相应的调整和必要的补充,并保证有足够的资源落实,以满足新的监管要求。

虽然对药品全生命周期管理的各个环节不应有孰轻孰重之分,但有些新的规定对于监管部门和企业都是新事物,还需要在实践中积累更多的经验,因此特别需要给予重视。仅举两个例子,比如,持有人制度要求持有人对药品全生命周期的管理承担主体责任,在新版的《药品注册管理办法》中,这一责任要求体现在各个环节。企业需要花大力气有针对性地切实建立起管理规范、流程和标准。再如,新版《药品注册管理办法》对药品的注册分类作了较大的调整,细化分类和相应的申报要求还需要配套文件和技术指南进一步阐明和规定,这些直接关系到企业的药品研发策略和在研或计划的项目,企业必须非常重视,在具体项目问题上或在参与技术指南制定过程中积极与审评机构保持沟通探讨。


审评审批优化大利好


新政提出将优化审评审批工作流程,完善审评检查与检验各环节衔接,从企业的角度如何评价这一变化?作为创新型药物研发企业,接下来会如何认真学习、践行?

张登科:新通目前在临床后期的创新药有2个品种:一个是已进入Ⅲ期临床试验的乙型肝炎药物,完成Ⅲ期临床后申报生产时,按新规可申请优先审评审批程序。一个治疗肝癌的产品则进入到Ⅱ期临床试验,若疗效同Ⅰ期一样突出,就可按新法规新增的“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的药物,其临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的研究可申请附条件批准程序”来操作。

因此,新通公司作为持有人,要做好注册与生产许可的有效衔接,有四个方面需要做好工作:一是上市放行和出厂放行。企业应建立药品上市放行规程,对药品生产企业出厂放行的药品进行审核,经质量受权人签字后方可放行。不符合国家药品标准的,不得放行。二是药品追溯制度。应建立并实施药品追溯制度,按规定提供追溯信息保证药品可追溯。三是建立年度报告制度。持有人应按规定建立年度报告制度,每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况向省级药监部门报告。四是药品上市后管理。企业应当制定药品上市后风险管理计划,主动开展药品上市后研究,对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证,加强对已上市药品的持续管理。

李战:从企业角度看,审评审批工作流程的优化,将原来的审评、核查和检验改成“并联”是一个大利好,大大压缩了其中的时间成本。对于审核查验,也建议更多的“有因核查”“关键环节”核查,加大“飞行检查”和“抽查”,而不必事事检查,“逢审必查”,减少公共资源浪费,节约社会成本,逐渐过渡到以企业诚信申报为大趋势的良性环境中去。


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