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癌症免疫疗法临床试验分布

发布时间:2020-04-12 20:35:18作者:李勇来源:医药经济报

近年来,免疫疗法已成为改善多种血液和实体恶性肿瘤患者预后的癌症治疗重要支柱。该领域成功的两个主要推动力是检查点抑制剂(CPI)和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法研究的飞速发展。

从2019年Clinicaltrials.gov上关于注册的临床免疫疗法试验来看,不论是研究的适应症还是区域分布,都出现了显著变化。


PD-1/L1疗法:

乳腺癌和淋巴瘤临床试验快速增加


恶性肿瘤利用抑制PD-1/PD-L1或(CTLA-4途径逃避免疫系统。单克隆抗体通过阻断破坏该途径可诱导不同类型癌症的持久缓解,并有多款药物获得了包括FDA、EMA、NMPA在内监管机构的批准,适应症包括疗黑素瘤(MM)、肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肾细胞癌(RCC)和霍奇金病等。对于已获得监管机构批准的适应症,如胃肠道癌、黑色素瘤、头颈部癌、泌尿道癌是目前PD-1/PD-L1疗法临床试验最为集中的领域。

研究表明,CPI对恶性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌或DNA错配修复蛋白(微卫星不稳定性)具有突变缺陷肿瘤的疗效与肿瘤类型无关。当对肿瘤遗传特征进行比较分析时发现,所有这些肿瘤均具有相对较高的突变负荷。该共同特征为:肿瘤新抗原表达增加,从而刺激免疫细胞对肿瘤浸润的增强,而免疫细胞又可以通过CPI施用而被“激活”。这一事实也可以解释为什么CPI对某些肿瘤实体进行的研究尚未成功。

此外,乳腺癌和淋巴瘤也是PD-1/L1疗法临床试验较多的癌症类型。

乳腺癌和急性髓系白血病(AML)的特征还在于突变负荷低。PD-1/L1疗法在乳腺癌和淋巴瘤适应症临床试验的快速增加,主要与两项研究有关。

2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的IMpassion130研究中,该Ⅲ期试验在未接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者中,对Atezolizumab(抗PD-L1)联合纳米颗粒白蛋白结合型(nab)紫杉醇与nab-紫杉醇单一疗法进行比较研究。Atezolizumab的添加不仅改善了患者的无进展生存期(PFS),而且改善了整体生存率(OS)。对于TNBC患者,这是第一项表明靶向免疫治疗具有很大益处的Ⅲ期研究。目前,在TNBC上共有144项关于PD-1/L1阻滞剂的研究已在Clinicaltrials.gov上注册。

对于AML,在2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上介绍了高危AML患者Nivolumab维持治疗的数据。该研究针对Nivolumab是否可能延长不具备同种异体干细胞移植资格的患者中完全缓解(CR)时间。在14例患者中位随访时间为19.3个月,CR的中位持续时间平均为8.3个月,而在提交数据时尚未达到中位OS。尽管患者数量非常有限,但本研究显示了针对该特定治疗组的令人兴奋的治疗效果。

总之,两项研究都表明,CPI对于突变负荷低的肿瘤实体也可能有效。目前,许多临床试验正在对CPI在不同癌症实体进行研究。期望CPI未来将对具有低突变负荷的肿瘤实体取得进一步积极成果。


CAR-T细胞疗法:

ALL和B细胞淋巴瘤是热门适应症


关于细胞免疫疗法,最近的研究证实了CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病(ALL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。目前正在研究将CAR-T细胞疗法用于其他血液和实体癌类型。

Tisagenlecleucel和axicabtagen-ciloleucel是分别在2017年和2018年获得FDA和EMA批准的首批两种细胞癌免疫疗法。它们被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者。批准的依据是在ELIANA试验、JULIETH试验和ZUMA-1试验中观察到的反应率。

Tisagenlecleucel和axicabtagen-ciloleucel是自体T细胞产物。白细胞去除后,对T细胞进行基因工程改造以表达抗CD19嵌合抗原受体(抗CD19 CAR-T细胞)。在再次输注CAR-T细胞之前,需要进行淋巴消耗性化疗,以允许CAR-T细胞随后在体内扩增。

多项临床试验正在研究针对不同血液学和实体癌类型的CAR-T细胞疗法。与PD-1/L1阻断试验形成鲜明对比的是CAR-T细胞疗法临床试验的区域分布。就注册的CAR-T细胞疗法试验而言,美国和中国远远超过了欧盟。

CAR-T细胞疗法在ALL和B细胞淋巴瘤中的成功促使在这些疾病中开展了许多后续试验。其他类型的癌症,慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤和胃肠道癌也是CAR-T细胞疗法临床试验开展的热门癌症适应症领域。

总之,从2019年Clinicaltrials.gov上关于注册的临床免疫疗法试验的区域分布来看,已经从PD-1/L1试验(主要在美国和欧洲进行)转变为CAR-T疗法试验(主要在美国和中国进行)。

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