医药经济报数字报
医药经济报医药经济报 > 正文

姜还是老的辣 氯喹“夺魁”记

发布时间:2020-04-12 20:32:13作者:王建新 主持来源:医药经济报

这次抗击新冠病毒的战争中,最大的奇迹莫过于一个抗疟疾老药加上一个抗细菌药物,居然可望联手打败新冠病毒。这一结果如果能够得到进一步证实,就不仅是一次“神助攻”,而且会改变整个抗疫的局面。

让我们详细了解一下氯喹在抗疟中的作用机制。其长达几十年对抗疟疾的研究工作,有助于我们理解:为什么这样一个不搭界的药物,能在抗新冠病毒中崭露头角,并成为目前临床抗病毒用药的“头牌”。


“靠边站”的抗疟老药

  

氯喹和他的同类药物羟基氯喹是一个不能再古老的药物了。氯喹的前身是奎宁(俗称“金鸡纳霜”),一种从南美金鸡纳树树皮中获得的提取物。奎宁的单体化合物于1820年由法国人Pierre Joseph Pelletier和Joseph Bienaimé Caventou提纯而得到。

1934年,意大利科学家Hans Andersag对奎宁加以结构修改获得氯喹。1946年,氯喹的另一个衍生物羟基氯喹问世,进一步提高了氯喹的生物利用度,并降低了毒性。

众所周知,氯喹(包括羟基氯喹)的首要适用症是疟疾。然而,却很难说氯喹是治疗疟疾的“神药”。氯喹确实可以快速杀死血液中的疟原虫裂殖体,但对处于其他生命周期中的疟原虫并没有作用,也不能作为疟疾的预防用药。


抑制SARS,与抗疟机制类似

  

氯喹的作用机制至今也不是非常清楚。目前普遍认为其作用机制是:氯喹在疟原虫消化器官中有极高的浓度。至于原因,有专家认为是因消化器官内外酸碱度的差异,有认为是通过特殊的转运蛋白,也有人认为有专门的受体。

疟原虫的消化器官负责吞噬和分解宿主红细胞中的血红蛋白。在这一过程中会产生大量的血红素(HEME)。血红素是一个以铁原子为中心的环状化合物,是血红细胞用于捕获氧分子的中心结构。血红蛋白虽然对疟原虫有营养,但血红素却对疟原虫有毒。所以在正常情况下,疟原虫会把这些有毒的血红素变成结晶体排除出去。

而氯喹似乎抑制了结晶过程这个环节,从而造成大量的血红素外溢。血红素不但可以破坏疟原虫的外膜,也可在这一过程中产生大量的过氧化物,从而杀死疟原虫。至于氯喹具体如何抑制血红色素结晶过程,目前也不是很清楚。可能是因为氯喹和血红色素在结构上有某些相似性,促使二者结合,从而破坏了血红色素正常的结晶过程。

因此,酸碱度等环境因素或许促进了氯喹进入疟原虫体内,但氯喹本身的结构特点可能是最终杀伤疟原虫的原因。

2005年,在全球抵抗SARS的过程中,美国CDC研究室首先测试了羟基氯喹在体外抑制SARS病毒复制的作用。体外细胞培养试验发现羟基氯喹可以抑制SARS对细胞的感染。其中一个关键的作用机制是:氯喹可以大量积聚在宿主细胞内的内体(Endosome)里。而这个过程和氯喹积聚在疟原虫内的机制非常类似。


SARS“治疗”“预防”双潜力

  

SARS这样的病毒在细胞内复制,需要首先进入内体,通过细胞的各类蛋白水解酶消化掉病毒外面的蛋白外壳来释放其中的RNA。而在氯喹的干预下,SARS的细胞靶点ACE2的糖基化过程受到影响,因此也减少了与病毒表面S蛋白的结合。尽管这两个作用很可能是间接的,但是配合起来,羟基氯喹在体外试验中表现出了抑制SARS病毒的作用。更重要的是,试验还表明,羟基氯喹在病毒感染前或感染后使用都有作用。

这就意味着,氯喹类药物除了治疗冠状病毒感染外,还有可能用来预防感染。但是,由于SARS来也匆匆、去也匆匆,因此氯喹类药物不曾有机会在临床上得到进一步的测试和认证。


新冠,各国疗效指向一致

  

而这一开创性研究工作的价值并没有消失,当新冠病毒来袭,大家很快想起了久违的氯喹。

今年2月,中科院的研究人员首先报道氯喹和瑞德西韦体外抗病毒实验的结果:瑞德西韦作用强一些(ED50=0.77uM),但氯喹的作用也不弱(ED50=1.33uM)。相对于其他抗病毒药物,这两个药物可谓异军突起。

氯喹很早就被加入到中国新冠病毒临床治疗方案中。不久前,钟南山院士在疫情通气会上报告表示,氯喹治疗导致病毒转阴的时间平均为4天,比其他任何药物都要快。同时他也指出,因为疫情紧迫,这些临床试验并非完美,因此需要进一步研究。

法国研究人员最近则报道了一次小规模的临床试验,表明羟基氯喹与阿奇霉素联合使用,可以在6天内实现病毒转阴。近日,美国斯坦福大学的研究人员也证实羟基氯喹与阿奇霉素联合使用可以在一周内达到病毒转阴。这几个实验虽然都还有一定的缺陷,但总体上来说,与中国医务人员观察到的结果是一致的。

 

氯喹热!瑞德西韦差在哪?

  

尽管“美国钟南山”——Fauci博士对使用氯喹一再表达了审慎的态度,但特朗普却表现出高度的乐观和期待。3月28日,FDA更是开绿灯,发布紧急使用授权(EUA),将国家战略储备的羟氯喹和氯喹分发至各州,供医生为患者开具处方。

事实上,在被美国FDA批准“同情用药”后,美国医院已经普遍在使用羟基氯喹,或者羟基氯喹与阿奇霉素联合用药开展治疗。同时,也在普遍给民众宣传预防和控制病毒感染时如何正确地使用这些药物。世界几大药厂,包括诺华、拜耳、Teva等都高调宣布捐献大量的氯喹或羟基氯喹,供全世界临床使用。而从预防到治疗的各种临床试验也在如火如荼地开展。

这样一股氯喹热,把瑞德西韦的风头盖过了。尽管瑞德西韦的很多临床还在进行中,但大多没有揭盲。在医院推荐的治疗方案中,瑞德西韦还是排在羟基氯喹的后面。毕竟,羟基氯喹的价格极其便宜,并且供应还是满满的。可以说,在这样一场大规模抗疫中,有这样特质的药物可遇而不可求。

与瑞德西韦相比,氯喹还有抑制过度免疫反应的作用。这也是氯喹用于自身免疫疾病(如红斑狼疮和风湿病)的原因。在这次新冠肺炎治疗中,一个严重后果是机体过度反应后导致细胞因子风暴等致死症状,氯喹在这方面有抑制作用,可以说是“一石两鸟”。而这一点在瑞德西韦上没有发现。

当然,氯喹的副作用很多,有时也很严重。但是,因为已经使用了大半世纪,大家对他的作用和副作用都了解得很清楚了,所以是个“老熟人”。相比之下,瑞德西韦还是一个“新面孔”,有很多临床问题需要通过实践去了解。

姜还是老的辣,瑞德西韦就这样把“状元”的位置让给了氯喹这样一匹黑马。


此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权,不得以任何方式加以使用, 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系:020-37886610或020-37886753;yyjjb@21cn.com。



医药经济报公众号

肿瘤学术号免疫时间

医药经济报头条号

分享到