FDA紧急授权氯喹用于新冠治疗

3月28日，FDA发布紧急使用授权（EUA），将国家战略储备的硫酸羟氯喹和磷酸氯喹产品分发至各州，由医生酌情为住院的新冠青少年和成人患者开具处方。 

事实上，关于氯喹治疗新冠肺炎问题上的看法，特朗普与很多医学专家意见相左。那么，氯喹治疗新冠肺炎的潜力如何？应该怎么看待这些不同的观点？有哪些依据可以参考？其实，分歧的核心问题在于：紧急情况下，如新冠疫情爆发，医生在用新药或老药前，到底需要多少数据来支持？

特朗普与医学专家的分歧

特朗普在推特上写道：“羟基氯喹和阿奇霉素加在一起，有机会成为医学史上最大的游戏规则改变者之一。”他引用了近期备受关注的关于羟基氯喹的一个36名患者的法国小型临床试验。在一次新闻发布会上，特朗普认为氯喹已经显示出“非常令人鼓舞的早期结果”，“我们几乎能够立即提供这种药物。”

而FDA局长斯蒂芬·哈恩则表示，这种药物的使用将“需要临床试验的支持——一个大的、真实世界的临床试验”。

美国国家过敏症和传染病研究所主任福西（Anthony Fauci）也坚持必须进行系统的临床试验,以确定这些药物真正安全和有效后，才能让患者使用。

新药“奇迹”的可能性很低

一项小规模研究所显示的疗效，最终变成“奇迹”的可能性有多大？

美国生物技术产业组织的分析表明，2009-2015年间完成Ⅰ期临床试验的传染病药物，最后成功上市的概率只有27.5%。这意味着，那些在小规模研究中看起来很有前途的抗传染病药物，有72.5%或者无效、或者有严重的副作用。即使是进入Ⅲ期临床的药物，也只有63%的上市成功率。

这些研究的问题还不仅仅是小规模所导致的疗效的不确定性，还涉及一个重要的事实——医生因为渴望看到一种新药成功，从而在临床研究中下意识地偏向报告有效。为了避免偏向，研究往往需要采用双盲、随机对照的方法。

老药的小型试验为何受重视？

而法国关于氯喹抗新冠的这项研究完全不是随机的。这是2020年3月17日法国IHU-Méditerranée Infection机构报告的一项开放标签非随机临床试验，研究共入组36人。其中，20人接受羟氯喹治疗（6名患者接受阿奇霉素治疗以预防细菌感染），对照组16人来自其它临床中心。研究初步结果显示，经过6天治疗后，羟氯喹治疗组的病毒核酸转阴率（57.1%）明显高于对照组（12.5%）。羟氯喹联用阿奇霉素可以进一步增强疗效，显著减少病毒载量，治疗6天后病毒核酸转阴率100%。

国内也有一项羟氯喹治疗普通型30例新冠患者的初步研究发表在《浙江大学学报》上，但该随机对照试验得到了阴性的结果。好消息是，3月28日法国的团队又在线公布了羟氯喹和阿奇霉素联合治疗80名住院患者的观察结果。除了1名86岁死亡患者和1名仍在重症监护室的74岁患者外，其他患者的临床症状均有改善，qPCR检测的鼻咽病毒载量迅速下降（第7天下降83%，第8天下降93%）。

对于药物开发的科学原则来说，特朗普这么快就下如此乐观的结论是盲目的。但是，对于战斗中的医生和呼吸困难的病人来说，一步一步循规蹈矩的研究确实是令人痛苦的等待。

比起新药，氯喹这个老药可获得性更高，安全性方面也有长期使用的基础。事实上，这个老药的研发基础也是厚重的。

氯喹的研发基础很厚重

基于氯喹/羟基氯喹对几种包膜病毒和免疫炎症的抑制作用，研究人员提出了该药可能用于新冠病毒的假设。更何况，已知的抗病毒药物治疗这种疾病的任何尝试，目前都没有定论。　　

1.抑制病毒

在抗疟药领域，氯喹其实已经是个边缘化的药物。由于抗氯喹的恶性疟原虫株的不断出现，这个在1934年发现的抗疟药，已逐渐退出治疗和预防疟疾的舞台。随后发现其具有免疫调节特性而被用于治疗自身免疫性疾病。

氯喹/羟基氯喹的治疗价值当然远不止于此，其耐受性好、低成本、免疫调节特性和体外抗病毒研究结果，都在提示其在病毒感染中有潜在价值：除了抗病毒外，还可以抑制病毒感染的炎症反应。

氯喹和羟基氯喹都是弱碱，一旦进入细胞就会降低细胞内囊泡的酸度，导致多种酶的活性下降。氯喹/羟基氯喹可以富集在酸性细胞器（如内体、高尔基囊泡和溶酶体）中。在这些细胞器pH值较低，而弱碱性的氯喹/羟基氯喹通过提高pH值抑制包括酸性水解酶在内的多种酶，抑制新合成蛋白质的翻译后修饰。内质体pH升高还会影响转铁蛋白在内质体释放铁，从而降低细胞内铁的浓度，影响一些以铁离子为辅酶的DNA复制酶的活性。有些病毒通过内吞作用进入目标细胞的溶酶体，溶酶体低pH值和酶的作用可打开病毒颗粒，从而释放病毒RNA或DNA和病毒复制所必需的酶。氯喹通过提高溶酶体的pH而干扰这个过程，从而抑制病毒复制。

对于一些包膜病毒，包膜糖蛋白的翻译后修饰发生在内质网和高尔基体内。这一过程涉及蛋白酶和糖基转移酶，其中一些酶需要较低的pH值才有活性。氯喹通过提高内质网和高尔基体内pH抑制包膜糖蛋白的糖基化，从而抑制病毒颗粒的出芽，并导致非传染性病毒颗粒在高尔基体中积聚。

此外，氯喹/羟基氯喹在体外具有抑制HIV的作用，病毒复制抑制率可达90%以上。两个小规模临床试验也报道羟基氯喹在体内具有一定的抗病毒活性。氯喹的抗HIV病毒机制是提高高尔基体中pH值，导致糖基转移酶的活性下降，从而抑制病毒的2G12表位的重糖基化，而该表位位于gp120包膜糖蛋白表面，是HIV病毒感染性的基础。由于氯喹/羟基氯喹可能通过一种不同于目前使用的抗逆转录病毒药物的机制来抑制病毒复制，因此理论上可以与其他抗逆转录病毒药物结合使用。这个假设在体外实验中得到了证实。

2.对免疫系统的影响

氯喹/羟基氯喹在淋巴细胞和巨噬细胞中的积聚可抑制细胞产生肿瘤坏死因子α（TNFα）等促炎细胞因子的分泌。氯喹/羟基氯喹抑制肿瘤坏死因子αmRNA表达、蛋白翻译、肿瘤坏死因子α前体蛋白转化为可溶性的成熟肿瘤坏死因子α的每个过程。氯喹还可降低人单核细胞中肿瘤坏死因子α受体的表达，从而降低受体介导的肿瘤坏死因子α信号传导。

3.安全性

在疟疾治疗中长达半个世纪的使用，可以证明氯喹对人类的安全性。氯喹/羟基氯喹用于风湿性疾病和抗疟预防也有数年，不良事件的发生率较低。最严重的毒性作用是黄斑视网膜病变，这取决于累积剂量而不是每日剂量。一项研究表明，高剂量羟基氯喹（每天高达500毫克）也是安全的。

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