达沙替尼合成工艺优化

达沙替尼为一种口服的强效致癌激酶抑制剂，可阻断癌症细胞加速复制的信号，临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

目前，达沙替尼的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不适合工业化生产。前不久，鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心的王洪刚等人经过深入研究，对达沙替尼的合成工艺进行研究和改进，提出了一条新工艺，撰文发表在今年1月刊的《中国医药工业杂志》上。

新工艺将N-羟乙基哌嗪和2-甲基-4,6-二氯嘧啶反应，得到2-[4-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-基）哌嗪-1-基]乙醇，再与[5-（2-氯-6-甲基苯基氨甲酰基）噻唑-2-基]氨甲酸叔丁酯脱Boc保护基得到的中间体2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺反应得到达沙替尼，避免了传统工艺中产生的双取代杂质。 

其中，采用含氯化氢的乙酸乙酯溶液代替三氟乙酸用于[5-（2-氯-6-甲基苯基氨甲酰基）噻唑-2-基]氨甲酸叔丁酯脱Boc保护基，更加经济环保。2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺和2-[4-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-基）哌嗪-1-基]乙醇的缩合反应中，采用氢氧化钠/DMSO反应体系替代氢化钠，成本更低，条件更加温和。改进后的工艺已经过中试验证。

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