MAH制度（药品上市许可持有人制度）的配套文件陆续出炉！

3月2日，国家药监局综合司公开征求《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》、《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》、《药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）》和《药品委托生产质量协议参考模板（征求意见稿）》的意见。作为《药品管理法》的配套文件，将全面落实药品上市许可持有人对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性的责任，明确药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。

那么，谁将受益于新规？中小企业分羹MAH制度的机会有多大？让我们带着问题揭开谜底。

通过委托协议转让责任？No！

不要妄想通过委托协议转让责任。无论是《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》，还是《药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）》，都明确了药品上市放行责任在药品上市许可持有人。因此，持有人应配备质量受权人，负责产品的最终上市放行。即使是委托生产，持有人也不得将产品的上市放行工作授权给受托方完成。受托方只能进行产品的出厂放行。

《药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）》更是明确了持有人依法对药品研制生产、经营使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议将法定由持有人履行的义务和责任委托受托生产企业承担。

[趋势点睛]

由此可见，如果持有人不具备自己的质量管理能力，则难以具备上市放行的能力，持有人的委托生产更多是管理输出，因而MAH政策更利好质量体系完整的企业。而新药研发型小企业往往并不具备质量管理输出的能力，在工业化的过程中会非常吃力，预计未来工业化上市还是会通过转让给大企业并享受上市分红的模式，让大企业来承担整个药品的质量管理。

“软实力”为何需要“大投资”？

《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》对质量保证体系的要求包括符合法律法规规定的年度报告制度、药品追溯体系与制度、保证药品质量的规章制度等。

体系化的规章制度显示了我国药品上市管理正逐步向国际人用药品注册技术协调会（ICH）靠拢。对于生产企业而言，2010年GMP升级主要是硬件设施的升级，建立体系化的规章制度更多的是软实力的标准提升。

[趋势点睛]

体系化文件不只是为了建立书面文件，而是涉及体系的实际落地、培训体系配套等各种软实力的建设。法定代表人、企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人需要定期开展药品管理相关法律法规培训。

中小企业委托生产难，机会在哪？

中小企业委托（受托）生产难，主要有以下两个原因：

一是再行委托他人生产（转委托）的行为是不允许的。质量协议应规定受托方不得将产品转包给其他企业进行生产，这个规定使得一个集团的总公司产品委托给子公司、子公司再外包给别的子公司的行为此路不通。

二是保密难题。持证人必须要对受托方充分了解与审计，即对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行考查，向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，确认受托方是否具有受托生产的条件和能力，是否持续符合GMP以及委托生产产品生产质量管理的要求。

为确保受托方能够全面了解产品的生产工艺、质量特性等，持续稳定地生产出符合预定用途的产品，持有人必须向受托方提供必要的技术资料，技术资料包括但不限于药品注册证书；药品审评审批过程向国家药品监督管理局或国家药品监督管理局药品审评中心提供的生产工艺确认书、生产工艺信息表（包括工艺流程图、生产工艺）；药品注册申报时原辅料、包装材料、中间体、成品的质量标准及检验标准操作程序；国家药品监督管理局核发的药品企业注册标准及企业内控质量标准；国家药品监督管理局批准的药品说明书和包装标签样稿；与清洁验证相关的产品毒性数据资料等。

这些资料涉及保密性，特别是受托方可以凭借上述资料并且实际工业化的经验，委托CRO补CMC资料和生物等效性临床试验就可以获得批文了。但是，《药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）》所针对的是药品生产质量而没有针对侵权保密。

此外，一般而言，受托方都要承接好几个不同的产品在同一条生产线生产。产品共线生产风险评估报告需经持有人审核和批准，因而持有人还要去了解不同产品的清洁验证等相关资料。但是，这往往又涉及保密，委托方未必会让持有人知道共线产品的清洁验证的资料，也未必愿意给持有人了解共线产品的相关信息。这意味着要么受托方只承接持有人一家的产品的生产，要么就是集团公司内部委托互相好调配。

[趋势点睛]

持证人会更倾向于集团内的委托转让，或者选择委托生物等效性研究非常难从而导致委托方很难简单复制的项目。鉴于此，未来持有人的委托生产，更多是在集团内部发生，个别是持有人掌握临床研究的诀窍且别的企业难以仿制的项目。

小结

随着一致性评价和药品带量采购政策的进一步落地，国内药品的生产越来越集中在能获得新注册分类批文的大企业，而国内大部分中小药企将要面临产能过剩的压力。这些中小企业就会希望去抢委托代工的机会。

然而，持有人的职责不是签了《药品委托生产质量协议参考模板（征求意见稿）》就可以把生产场地和质量放行扔给受托方。这意味着持有人除了建立符合GMP法规要求的生产场地外，需要负责的工作并没有减少，因而持有人也许更倾向于自我建厂，而不是采取委托生产的模式。那么，这些中小药企期望通过委托生产而活下来的机会并不多。即使《药品委托生产质量协议参考模板》等政策有可能很快出台，中小企业也并不一定能喝到MAH委托生产的“头啖汤”。

MAH制度最终利好的是接轨ICH国际化质量体系健全的大中型药企。未来，预计新药研发小微企业要么依赖融资成长为具备生产质量管理的团队，要么会更乐于与大中型企业共同合作开发。

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