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除了临床试验, 瑞德西韦还有哪些挑战?

发布时间:2020-04-08 12:12:45作者:综合编译/廖联明来源:医药经济报

在对抗新冠病毒的药物研发上,吉利德科学(Gilead Sciences)的瑞德西韦(remdesivir)无疑是最受关注的药物之一。目前,有5项评估瑞德西韦治疗新冠病毒感染的临床试验正在进行,第一个临床试验的结果预计将在4月公布。

有些分析师因为当前临床试验只有少数病人参与而对该药的前景并不完全乐观,但也有人对其期望很高。目前还没有治疗冠状病毒感染的药物上市,而瑞德西韦是在研产品中进展最快的。世界卫生组织(WHO)总干事高级顾问Bruce Aylward此前表示:“我们认为目前只有一种药物可能有真正的疗效,那就是瑞德西韦。”

STAT网站上一篇文章对瑞德西韦的研发历程进行了详细介绍,并分析了其在通过临床试验后可能面临的进一步挑战。


原理 干扰RNA复制

  

十年前,一群化学家发明了一种化合物,其被称为3a,在实验中,这种化合物能够抑制许多不同的病毒,包括冠状病毒。瑞德西韦正是这种分子的衍生物,作为一个普通的抗病毒候选药物,研究人员对它尝试了一系列病毒,观察效果。瑞德西韦在冠状病毒如SARS和MERS感染的细胞和动物模型上都有一定的效果,但这些病毒并没有造成持续的全球危机,因此,多年来吉利德一直在进行瑞德西韦治疗埃博拉病毒感染的临床试验,并争取上市。

瑞德西韦漫长而充满风险的研发过程体现了新药经过发现、改良、动物研究然后进入人体试验的复杂轨迹。此前,该药在抗埃博拉病毒的治疗上也被寄予厚望,且从动物研究中获得了强有力的数据。但在一项去年发表的关键试验中,研究人员比较了4种实验性治疗方法,另外两种治疗方法被证明能显著减少感染死亡,而瑞德西韦的疗效并不令人满意。

当前,瑞德西韦之所以能如此迅速地进入抗新冠病毒的临床研究,有两个关键原因。第一,在埃博拉病毒感染中的使用已经证明其对人类是安全的。第二,该药有大量的临床前证据,即实验室实验中细胞和受感染动物的研究数据,表明其可以缓解冠状病毒感染。今年2月,吉利德与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员发表的一项研究表明,瑞德西韦抑制了MERS在感染猴体内的复制。

不过,病毒家族有巨大的差异性,即使瑞德西韦有希望治疗埃博拉病毒感染,又如何能对抗冠状病毒呢?原因在于,瑞德西韦不是直接杀灭病毒,而是针对病毒用来自我复制的系统。

这些RNA病毒的基因组由一条RNA链组成,为了自我复制,它们依靠聚合酶把病毒基因组的各个组成部分(即核苷)串在一起。瑞德西韦是一种“核苷类似物”,类似RNA中一个腺苷,可以让聚合酶在不知不觉中利用它,将其插入正在构建的病毒基因组链中。一旦插入到位,瑞德西韦就起到了保护盖的作用,防止任何额外的核苷串在上面。这使得这条RNA链缺少完整的基因,病毒不能继续复制或感染其他细胞。该药可以抑制冠状病毒和埃博拉病毒,因为它们的聚合酶非常相似。


关键  尽早用药


只要瑞德西韦能中断足够多的病毒复制,其就可以降低一个人体内的病毒水平。研究人员指出,关键是药物必须在感染的早期使用,因为这时候病毒仍在扩增。而对于重症患者,病毒并不是最主要的问题。人体自身的免疫系统会反应过度,导致继发性并发症,如器官损伤等。器官损伤一旦开始,抗病毒药物的效果就不好了。

吉利德病毒学业务副总裁Tomas Cihlar坦言,瑞德西韦去年在埃博拉病毒试验中失败是一件令人失望的事情,但公司的注意力应重新集中在该药物的其他目标上。

去年12月,武汉出现不明原因肺炎病例,今年1月初,一种新型冠状病毒的消息传来。“从那时起,我们就开始准备。”Cihlar透露,当中国科学家公布病毒的基因组时,吉利德将注意力集中在了负责病毒复制的聚合酶上,研究人员发现它与SARS的聚合酶版本几乎相同,这表明瑞德西韦也可能对这种病毒起作用。“这对我们来说是一个非常强烈的信号。”

目前,研究瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验有5个:两个由中国科学家进行,其中一个研究严重感染,一个研究轻度和中度感染;一个由NIAID赞助;两个由吉利德赞助,在全球有大量病例的国家中进行,研究不同程度的病情和给药方案。

如果该药在试验中成功,大多数抗病毒专家认为,其应主要用于有更严重症状的患者和住院患者——约15%~20%的病例。但也有行业观察人士提出了一些可能研究会失败的观点。例如,这一过程进展如此之快,是否选择了最佳用药剂量。有一项试验入组了症状已出现12天的患者,有人担心这时才用药可能已经太晚了。

Evercore ISI分析师Umer Raffat近日表示:“总体的试验可能没有人们想象的那么乐观。”但其指出,早期开始治疗的患者的结果可能表明,如果在症状出现后很快给药,这种药物是有效的。另一个需要进一步研究的是:静脉注射到血液中的药物能否到达清除呼吸道感染所需的细胞中?

美国内布拉斯加大学医学中心传染病专家、瑞德西韦临床试验研究者之一的Andre Kalil表示:“我们不知道瑞德西韦进入肺部的量是否足以使病毒下降,这是我们进行研究的内容之一。”


后续问题  药价与供应

  

瑞德西韦有一个起步优势,但其他抗新冠病毒新药的研发也在进行中。病毒学家称,其正在密切关注北卡罗来纳州范德比尔特大学和埃默里大学的研究人员寻找的一个候选新药,该药曾有多个代号:NHC、EIDD-2801和EIDD-1931。此前开发的抗体药在埃博拉病毒感染上显示出显著存活率的再生元(Regeneron),也正在研究抗新冠病毒新药。一些专家建议使用含有抗体的新冠肺炎全愈患者的血液作为治疗手段。

而即使瑞德西韦在临床试验中取得成功,吉利德也将面临一系列新问题。过去,该公司在抗HIV和丙肝病毒药物的价格问题上遭遇了美国公众和政府的批评,任何获准治疗新冠肺炎的药物肯定也将面临价格审查。吉利德一位发言人表示,公司尚未讨论定价问题。而卫生机构已经在强调进入市场的治疗药物的可及性问题。

此前被问及正在进行的临床试验时,WHO紧急项目负责人Mike Ryan表示:“不能出现需要药物的人得不到药物,不需要药物的人却得到药物的情况。我们必须想方设法确保扩大任何证明有效的药物的生产,并确保这些药物到达需要的患者中手。”

这意味着,如果瑞德西韦获得批准,吉利德可能面临另一个挑战:供应。即使该药只被推荐给那些严重感染的住院病人,仍然可能有成千上万的病人需要使用,而且要尽快使用。

吉利德首席执行官Daniel O'Day此前透露,该公司正在与生产部门和供应链接洽,做好成功的准备,并表示其已经在与合作伙伴讨论增加瑞德西韦的产量。但考虑到该药仍在试验中,目前的需求还不清楚。


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