新版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》实施中

前段时间，《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019版）》发布实施，对小分子靶向药物和大分子单克隆抗体药物的临床使用做出详细规定，只有经组织或细胞学病理确诊或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用这些抗肿瘤药物。由此，伴随诊断产品在筛选最佳用药人群方面的作用再次凸显，成为肿瘤治疗不可缺少的重要工具。

据悉，全球伴随诊断市场的规模在2020年将达到69亿美元，抗肿瘤药物类产品占据了最大份额，市场规模增长迅速。

与开发新型抗肿瘤药物同等重要

WHO统计，2018年，全球各类癌症新发人数1810万，死亡960万。平均1/5的男性、1/6的女性将患癌症，并有1/8的男性、1/11的女性死亡。为有效应对癌症的威胁，开发可靠的诊断产品和新型抗肿瘤药物变得同等重要，正如现代军事作战中既要有杀伤性武器，又要拥有定位制导技术一样。

在国外有关文献中，对于伴随诊断产品有不同称谓（如药物诊断产品、治疗诊断产品、药物基因组学生物标志物等），“伴随诊断”的使用率最高并被广泛接受，而治疗诊断产品的称谓在一些学术领域依然继续使用。

2011年，美国FDA发布体外伴随诊断产品指导草案，伴随诊断产品首次被正式定义。过去多年，美国FDA、欧洲药监局、日本厚生省等颁布了多个相关指南，一直持续更新。截至目前，FDA已批准了38个体外伴随诊断产品，批准了120多个核酸类检测产品。获批的伴随诊断产品与靶向药物同步开发，绝大多数是抗肿瘤产品，按三类医药器械管理。FDA规定，体外伴随诊断产品提供的诊断信息对安全和有效使用某一对应的治疗产品至关重要，主要体现在三个方面——对很可能受益于某一治疗产品的患者进行确认；对使用某一治疗产品后产生严重副作用并风险不断增加的患者进行确认；对调整治疗方案后患者的应答情况进行监测以提高安全性和治疗效果。FDA认为，预测药物的安全性和有效性并监测病人应答情况是该类产品的主要功用。笔者的观点是，患者的指征确定是最核心的目的。

统一检测标准系当务之急

众所周知，肿瘤患者有多种不同的基因突变，不同患者对于同一种药物的应答千差万别。有统计称，同一种抗肿瘤药物仅对25%的患者有效。更为严重的是，有的药物非但没有效果，还导致相当多的患者出现了不良反应甚至死亡。据美国药物不良反应监测系统统计，过去十年间，美国共有540万例严重的药物不良反应报告，100万人死亡。难怪在该系统宣布成立后的次日，美国股市生物医药板块的股票应声大跌。鉴于此，生物标志物的内涵近年来已发生诸多变化，被较广泛认定的是可度量疾病或症状生物免疫特征，以及患者基因和疾病信息（如肿瘤基因组学等的重要标志）。截至目前，已有数千个生物标志物被确认，涵盖18个疾病领域，约2900个适应证，癌症无疑是最重要的领域。

美国企业的伴随诊断产品相对集中在肺癌和血液类癌症方面，欧洲企业相对集中在乳腺癌等领域。从FDA已批准的伴随诊断产品来看，现阶段主要还是围绕以下位点：黑色素瘤、甲状腺癌、结肠癌和肺癌的BRAF基因突变；结直肠癌和肺癌的KRAS 基因突变；乳腺癌的HER2阳性异常扩增；非小细胞肺癌、淋巴癌和成神经细胞癌的ALK阳性基因突变；非小细胞肺癌EGFR基因突变；乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的BRCA基因突变；结直肠癌等的MSI-H和dMMR基因突变；非小细胞肺癌、甲状腺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等的NTRK基因突变。

伴随诊断产品的快速发展促使制药和诊断产品企业之间的合作关系愈加密切，罗氏诊断、雅培诊断、Foundation Medicines, Inc.、Guardant Health、Life Technologies等，成为伴随诊断领域的领先企业。当前的伴随产品主要是与分子诊断结合，而以血液为样本的液体活检（live biopsy）超越组织标本的局限，分析结果更加精准，被公认为未来十年最有发展前景的技术。

实际上，在采用何种诊断方法的问题上，各个方法的差异性较大，偏差和误检时常发生。因此，监管部门尽快出台统一的检测标准成为当务之急。2017年，德国默克公司根据FDA和欧洲药监局现有的政策法规，颁布了伴随诊断产品指南供开发者参考，以结构性的问题形式，激发批判性和创造性思考，在企业层面协调相关标准迈出了重要一步。

以生物标志物为精准指导

反观该行业的发展，经历了认知不断加深和拓展的过程。1998年，赫赛汀（曲妥珠单抗）上市之际，被认为对任何一个乳腺癌转移患者均会有效的救命药，但很快就发现，该产品仅对HER2过度表达的患者作用明显。2003年，当易瑞沙通过快速审评通道在美国上市时，其适应证是非小细胞肺癌，但在2005年，FDA收回了批准决定，理由是“没有足够的临床证据表明易瑞沙（吉非替尼）有延缓患者生命的作用。”而当时关于EGFR 基因突变的研究刚刚浮出水面，直到后来易瑞沙被证明对EGFR基因突变患者有效，适应证就增加至乳腺癌等其他癌症。如果阿斯利康一开始抓住了非小细胞肺癌EGFR过度表达的目标患者，也不至于上市后出现挫折，遭受商业损失。好在当时FDA撤回批准决定时，易瑞沙依然可在欧洲和亚洲等地区继续销售。

另一个例子，是抗血管生成药物安维汀（贝伐珠单抗）。该药用于转移性结直肠癌、肺癌、肾癌、子宫颈癌、卵巢癌、恶性胶质瘤甚至是眼底黄斑性病变的治疗，但因其缺乏准确的生物标志物指导用药，患者使用后的效果差异较大。由此看来，以生物标志物为精准指导，锁定目标患者，是靶向药物使用的基本原则之一，否则难有好的预后表现。

随着PD-1/PD-L1的上市，对于如何开发不以肿瘤发生器官或组织类别为适应证的新型伴随诊断产品，成为业界关注的热点。近年来，相关伴随诊断产品陆续问世，在此不赘述。通过生物标志物精准合理用药，既可提供治疗效果和效率，降低用药风险，又能节约成本，更好地开展个性化治疗。

当前，在分子生物标志物和分子分型的基础上，靶向药物的使用出现了两个很有意思的趋向：一个是同病异治，即针对单一癌症使用多种药物。另一个是异病同治，即同一种药物用于多种癌症的治疗。

小结<<<

一个生物标志物对应一个药物的状况已在改变，多种生物标志物联合检测与多种相应治疗药物结合将是主流模式。在这一趋势的带动下，伴随诊断行业将迎来更大发展空间。同时，监管层面、科研领域面临的挑战亦会不断增大，这正在行业前行的动力。

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