高效、低投入AI发现新药

经验与偏见、靠谱与不靠谱

最近《细胞》杂志发表了一篇MIT、哈佛、Broad、McMaster科学家合作通过人工智能（AI）发现广谱抗菌素的文章。

作者先在自己的抗菌实验中筛选1700个FDA批准药物和800个活性天然产物，然后让AI对120个活性化合物和无活性化合物的分子特征深度学习。AI用这个知识在一个有6000多个进入临床研究的化合物库中，寻找到99个最可能的化合物，其中51个还真的有活性。然后，AI在一个15亿化合物的线上数据库中又发现了23个疑似化合物，其中两个化合物经实验验证确实有较高的广谱抗菌活性。

这个工作短时间、低投入利用AI或机器学习（ML）的新药发现是个不小的成就，业界有人称之为“AI的环法自行车赛”。

AI发现“怪异”抗菌素

但笔者认为，这个工作的基本思路与传统的构效关系（SAR）分析并无本质区别，只是“度”的区分。有人说，这个成功是因为ML描述分子特征的参数更为多样和精确。而事实上，10年前就有上百个分子特征参数，但一般药物化学家分析SAR也就关注十来个参数。因为参数太多，可能令SAR失去理化根据。

AI找到的最广谱、活性最好的两个化合物结构都比较怪异。第一个是一个硝基叠氮化合物通过另一个叠氮键链接的二聚体（共三个叠氮键、两个硝基），而这个结构更适合做火箭燃料而不是抗菌素。第二个基本上是百浪多息和诺沙星的偶联体。百浪多息是人类第一个使用的抗菌素，诺沙星则是上世纪60年代发现的喹诺酮类抗菌素。

这是两类少见的人工合成抗菌素，有别于来自细菌自己合成的抗菌素（严格说这类抗菌素才是抗生素）。不仅如此，这两个药物都与疟疾有着不解渊源。百浪多息是由当年Perking试图合成抗疟天然产物奎宁得到的副产物衍生而来，而喹诺酮则来自生产抗疟药物氯喹的副产物。这个氯喹正是现在用于新冠病毒治疗的氯喹。

初生牛犊不怕虎

最先进的AI技术找到最早的两类抗菌素确实有点意思。从药物设计角度讲，把百浪多息和诺沙星偶联起来之所以没有人做，一是磺胺药本身因为毒性问题已逐渐被淘汰，二是如果想利用两种杀菌机制，最好还是使这两类药物组合，因为剂量和给药时间都可以分别控制。所以，这个发现并不意味着AI将威胁化学家的工作，但也显示了AI的一个基本特征——初生牛犊不怕虎。

AI可以作为另一个视角，提醒化学家其它可能。经验与偏见很难分开，药物化学家引以为自豪的经验有时可能成为束缚。抗生素本身就是一类经常与药物化学知识相悖的特殊药物，当年Lipinsky总结RO5时是把抗生素排除在外的。所以，有个机制提醒所有的可能性是好事。

当然，体外活性只是药物的一个性质，这些药物可否安全使用有待更深入的研究。(路人丙)

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