治疗性肿瘤疫苗

突破在“新生抗原”

就在几年前，治疗性疫苗尤其是治疗性肿瘤疫苗对于很多人来说还是一个非常陌生的概念。因此，这方面的科普工作往往要沿着“疫苗-成人疫苗-治疗性疫苗-治疗性肿瘤疫苗”这条线来一步步讲述。其实，“治疗性疫苗”和“预防性疫苗”是完全不同的两类。

治疗性肿瘤疫苗的真正定义应该是“一类通过免疫激活并可以产生长期免疫记忆的治疗性肿瘤药物”。

早期疫苗“大杂烩”

世界上第一个明确的治疗性肿瘤疫苗是一百多年前由美国纽约肿瘤外科医生威廉·科雷研发的一款“复合细菌疫苗”（Multi-Bacteria Vaccine, MBV）。虽然这个疫苗现在已经不在临床使用，但是很多类似的以细菌或病毒为主体的肿瘤疫苗目前还在临床试验中。这些疫苗的共同特点是采用“围魏救赵”的策略，通过增强机体的固有免疫能力来激发对肿瘤细胞的特异性免疫杀伤。

相对而言，直接针对肿瘤抗原的疫苗的研发要晚很多。最早的肿瘤抗原疫苗可称为“复合肿瘤抗原疫苗”。这类疫苗通常将破碎的肿瘤组织（细胞）作为“抗原库”使用。这些抗原可以直接加在佐剂中注射到患者体内以刺激抗肿瘤免疫，也可用来在体外刺激和训练“抗原递呈细胞”（DC细胞），然后将带着肿瘤抗原信息的DC细胞回输到患者体内。世界上第一个此类载有肿瘤抗原信息的DC疫苗，就是著名的前列腺癌疫苗（Sipuleucel-T，Provenge）。

单个肿瘤抗原疫苗遇瓶颈

这类“大杂烩”式的疫苗很快就被针对单个肿瘤抗原的疫苗超越了。而最早的“单抗原”疫苗所选的大多为肿瘤相关抗原（TAA）。选择这类抗原有两个原因。首先是因为TAA的肿瘤特异性抗原（TSA）相对稀少，另一个原因是针对TAA的疫苗一旦成功就会是一种“通用性”疫苗。这对于医药公司来讲是非常有利的。

例如最近批准在中国上市的古巴肺癌疫苗，就是这样一个产品。它所针对的是刺激肿瘤细胞生长的细胞因子EGF。疫苗通过刺激机体产生抗EGF抗体来降低EGF在体内的水平，从而抑制肿瘤细胞的生长。

但是，并非每一个这类疫苗都如此成功。由大型跨国医药公司主导的几个针对TAA疫苗的临床试验都失败在最后阶段。而这种失败被认为是因为机体存在“中枢免疫耐受”（Central Immune Tolerance）。简单地说，就是个体的免疫系统在成熟过程中已经把那些可能针对自身蛋白的免疫细胞杀死或封闭了。

新生抗原疫苗最理想

在这种情况下，针对肿瘤基因变异所产生的肿瘤新生抗原（Neoantigen）就成为大家关注的焦点。正常细胞走上癌变“不归路”，必定会发生基因层面的变异。其中一部分是与细胞癌变密切相关的基因，被称为“肿瘤驱动基因”（Cancer Driving Genes）。也还有不少基因只是在细胞癌变过程中随同发生，被称为“肿瘤随从基因”（Cancer Passenger Genes）。这两类基因对于细胞癌变的作用是不一样的。但是，在健康免疫系统眼里，这些都是“异数”，等同于“外来侵入”。

我们的免疫系统正是通过识别这些肿瘤“新生抗原”来消灭肿瘤；也正是在这种特异性免疫功能降低的情况下，肿瘤才得以生长。因此，通过治疗性疫苗来诱导和激活针对这类新生抗原的免疫功能，在各种免疫治疗方法中应该是最理想、最有效也是最精准的方法。

未来方向在“个性化”

然而，由于肿瘤变异的多样性以及患者个体免疫系统的个体性，针对新生抗原的疫苗注定是一种非常个性化的产品，“一癌（变异）一药”甚至是“一人一药”。这就给疫苗的设计、生产和使用，以及药监部门的审批和监管带来很多新的挑战。在摆脱“中药房”式的配药方式，建立通用性药物规模化生产系统多年后，再次回到“个性化”药物的研发和生产不是一件容易的事。

但是，如果疾病本身具有强烈的“个性化”特征，而治疗也必须是“个性化”的情况下，我们除了建立一套针对整个研发和生产过程可行的新系统和新方法，别无出路。因为药学、医学、科学发展的总方向，只能是越来越“精准”，越来越具有“个性”。

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