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抗生素市场能否再次繁荣?

发布时间:2020-03-18 15:52:07作者:综合编译/廖联明来源:医药经济报

药品开发的标准盈利模式是直截了当的。从零开始开发一种药物得花费数百万甚至数十亿美元,而投资回报则取决于药品销售数量和价格。但大型制药公司的退出和许多生物技术公司的破产表明,在抗生素领域,这种模式存在严重缺陷。

WHO警告称,为抗菌药物做出贡献的行业参与者正在迅速减少,在研抗生素的数量也很少。制药企业被利润更高的产品所吸引,相比之下,抗生素审批时间漫长、研发艰难、投资巨大,而且几乎没有经济收益,因为药价低廉,而且随着时间的推移,微生物往往会对其产生抗药性而失去药效。

同时,由于受到医院预算的限制,医生通常更喜欢使用更老、更便宜的抗生素,只对重症病人使用靶向性更高的新型抗生素。医生应该尽可能少开抗生素,但制药公司需要很多病人使用抗生素才能收回药物开发的投资。

乔治华盛顿大学抗生素抗药性行动中心(ARAC)创始主任兰斯·普莱斯(Lance Price)指出,这种主要依赖营利性的制药商来开发新型抗生素的模式,是出现超级细菌危机的部分原因,“我认为必须采取系统的方法,改变现状。”

困境:药企大面积退场

抗药性感染正迅速成为常态,过度使用抗生素导致了多重耐药细菌的大量出现。WHO估计,耐药细菌、病毒和真菌感染每年造成70万人死亡。根据世界银行的数据,除非采取行动,否则到2050年,抗生素耐药性每年可能导致1000万人死亡。

普莱斯指出,届时卫生系统将支付巨额费用,倒不如从这些巨额费用中拿出一部分,建立一个全新的新药开发体系,上市更多的新产品,这样可以减少费用支出。

种子期生命科学投资基金Mission BioCapital和美国生物科技初创企业孵化器Biolabs network联合创始人Johannes Fruehauf表示,这一想法似乎不错,但意味着政府需要负责提供资金。

Octagon Therapeutics公司遭遇抗生素市场陷阱后,从抗生素开发转向自身免疫性疾病药物开发,在该公司首席执行官Isaac Stoner看来,目前政府方的支持动力并不充足。“大型、臃肿的公共组织聚集在一起试图解决这样的问题并不总是最有效的方法。我认为,在没有政府干预的情况下,治疗重病患者和挽救他们的生命应该是一件值得投资的项目。”

但这并不是好的投资。大型制药企业基本已经退出该领域,只有默沙东(MSD)和葛兰素史克(GSK)等少数企业仍在开发抗生素,而20世纪80年代时有20多家。目前,抗生素开发的主力是小型制药企业,大药企通常专注于更有利可图的项目。

事实上,许多小型抗生素研发企业已经成功获得了新药上市批准,但都没有因此摆脱困境。近年来,抗生素开发商Achaogen、Tetraphase与Melinta,因为产品销售疲软估值逐渐蒸发。

“如果不采取措施支持那些拥有创新产品的小公司,我们面临的风险不仅是公司破产,还有失去这些公司开发抗生素经验的风险,因为这些公司的科学家们会跳槽到其他领域。”诺华(Novartis)旗下Nabriva公司首席执行官Ted Schroeder指出。

解方:如何提升研发积极性?

在美国,已经有激励措施来推动制药商开发抗生素。例如,通过生物医学高级研究和发展局(BARDA)提供资金支持,改革了审评办法(如颁布了《患者数量有限的抗菌新药和抗真菌新药审批途径》)。此外,医药行业正呼吁通过“拉动激励”,或采取政策措施来增加已上市抗生素的价值,在抗生素获批上市后奖励制药商。  

改革支付方式回报药企  

美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)主任Seema Verma此前坦言,现有的激励措施虽然目的明确,但似乎还不够,因为其只专注于激励研发新药,并没有消除新药上市后因费用问题而产生的销量阻碍。

FDA前局长斯科特·戈特利布(Scott Gottlieb)在2018年提议了一种“许可模式”,即使用新抗菌药物的重症医疗机构每年支付固定的许可费,以获得一定数量的新药。

去年,CMS公布了一项重新设计付费结构以拯救现有抗生素制造商的提案。通过将耐药性分类,为治疗抗菌素耐药性患者的医院提供更高的报销上限,为医生在不影响医院预算的情况下处方合适的新抗生素创造一条途径。在美国目前的体制下,医院是按照特定疾病的治疗打包付费的,这往往会促使医院使用更便宜的过专利期抗生素,而这些抗生素并不是用来治疗耐药感染的。

获得美国两党支持的DISARM法案(开发抗微生物药物战略法案)的立法也得到了广泛支持。该法案旨在迫使医疗保险(Medicare)将治疗顽固性感染的抗生素从目前包含所有抗生素的捆绑支付系统中单列出来报销。“我认为这是最好的解决方案。”Schroeder表示。

与此同时,英国公布了2019年复苏抗菌药物研发的关键计划,通过“订阅”付款的激励方式来吸引制造商:即使相关抗生素产品还在医院储备中,医保部门也要支付药费。2018年,一家欧洲公私合作机构建议,为复苏抗生素研发,应为全球每种上市的抗生素设立10亿美元的奖励。

REPAIR基金会董事Aleks Engels表示,这些举措不是以销售商品的数量来回报制药商,而是以其所带来的价值来回报制药商。目前REPAIR基金会已经获得了私人基金的注资,该基金由诺和诺德(Novo Nordisk)旗下的诺和诺德控股(Novo Holdings)投资部门于2018年创建,为专注于针对耐药病原体的药物开发企业提供资金,迄今已向8家公司投资了4800万美元。

Engels称:“如果真的有某种形式的回报,让为社会提供新型抗生素的研发者一路走到最后,而且如果这种激励足够稳定、足够大,那么市场就会恢复运转。”但Stoner并不认同,他觉得这些步骤虽然愈发积极,但并不能完全解决眼前的问题,他强调:“我们需要一个可以把投资加倍回收的市场,恢复合理的投资土壤可能还需要十年时间,但我们等不到那天了 。

新药尝试提高定价  

2018年发表的一项研究发现,在美国,抗生素耐药性让一名细菌感染患者的治疗成本增加了1383美元,根据2014年报告的感染人数计算,这相当于美国每年花费22亿美元。尽管如此,美国医疗体系习惯于支付很少的抗生素费用。严重的细菌感染会导致四肢甚至大脑功能丧失,“如果一种药物可以治愈这种疾病,那么其应该纳入医保。在美国,外科手术或其他长期治疗的费用是数万美元,相比之下如果能用一两种药物达到同样的效果,那么这种药物的高价格应该是可以接受的。”Mission BioCapital的Fruehauf表示。

Stoner在2015年时认为,鉴于耐药率的上升,第一个单价5万美元的抗生素将很快将出现,因为定价几十万美元的罕见病药物十分常见。“为什么从侵袭性转移癌症中拯救一个人的性命比从侵袭性多药耐药细菌中拯救一个人的性命更有价值呢?”他认为,如果抗生素的价格与其治疗价值相符(都很高),医生和医院将在使用抗生素上更加负责任,“如果药物价格昂贵,使用时就会三思而后行,决不会随便使用。”

不过,在目前的药价环境下,患者、政策制定者和政府官员都在与价格上涨的速度和幅度进行对抗,提高抗生素的价格是一件不讨好的事。制药业已饱受美国人诟病,与此同时,国会两党的立法者都在努力制定降低美国药价的立法。

新探索:开发精准抗生素

1928年,苏格兰研究人员亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)意外发现了世界上第一种抗生素青霉素,开启了抗生素发现的黄金时代,在这个黄金时代,有一半当前普遍使用的抗生素被发现。而自20世纪80年代以来,这种快速的步伐已经停滞,没有新型种类的抗生素获批上市。

默沙东传染病临床研究副总裁琼·巴特顿(Joan Butterton)指出:“细菌基因组非常小,所以我们可能找到的目标不多,而且所有简单的目标都已经被发现了。我们在研发新药时所做的很多工作就是针对现有的目标研发出更好的药物分子,而不是找新的靶标。”

同时,随意使用的广谱抗生素可以破坏患者的微生物群,在根除有毒细菌的同时也将肠道的益生菌消灭了,而这些益生菌在抵抗病原体、获取营养和调节免疫系统上起着至关重要的作用。因此,一些抗生素开发人员从抗肿瘤药物的进展中得到了灵感。靶向抗癌药根据病人和肿瘤类型进行治疗,开创了治疗致命疾病的新时代。精准抗生素,即能够抑制或杀死特定细菌的抗生素,也被认为是对抗超级细菌的下一个研究方向。

以节省医疗费用为卖点  

几十年前,诺华经典药物伊马替尼(Gleevec)的上市推动了靶向治疗的发展,并改变了癌症的治疗方法。阿斯利康(AstraZeneca)旗下Entasis公司负责人Manos Perros表示,其就致力于在抗生素领域朝这一方向发展。

Entasis的主要候选药物中有一种针对不动杆菌(医院病原体)的抗生素,目前处于后期临床研究阶段。这种病原体具有多重耐药性,并且患者死亡率高。Entasis希望帮助美国3万~5万名对标准抗生素治疗无效的患者,但药品定价可能较高。为了做到这一点,该公司在3期临床研究的设计中采用药物经济学的方法,将试验药物与对照药物进行头对头比较,指标是患者入住ICU或必须使用呼吸机的天数。

Entasis首席商务官Eric Kimble表示:“对药物定出合理的价格就可以保证我们在这个项目上的投资回报是合理的。”他指出,如果该药在这些指标上有优势,可以很容易地量化给医院节约的费用。

总部位于英国的Summit Therapeutics公司,主要项目是针对顽固的艰难梭菌感染,正进一步开发精准疗法。该公司总经理Glyn Edwards直言,大多数新推出的抗生素在作用机制上没有创新,只有改进,采用的是非劣效临床试验方案,这些抗生素使用后细菌会很快产生耐药。“抗生素的应用空间并不是很大,但我们认为我们可以再次取得巨大的成就。”他表示,公司选择开发新产品,以解决通用抗生素缺乏疗效的问题,尽可能在临床试验中证明更优(而不仅仅是非劣效性),并使用卫生经济学证明其可通过降低感染复发率来降低医疗成本。

Edwards并不认为抗感染领域与其他治疗领域存在不同,如果数据显示新型抗生素比现有疗法更好,并降低复发率,医生和医院具有付出更高药费的意愿。“如果能证明医院医疗体系将节省资金,即使购买成本更高,这也是一个非常有吸引力的市场。”Edwards指出。Summit公司的在研抗生素通过阻止细胞分裂来杀死特定的细菌,目前正处于研发后期。 

临床优势不易得  

但抗生素试验中显示出优效性绝非易事。Schroeder表示,FDA的指导方针是进行一般的非劣效性试验。他指出,考虑到需要排除对对照药物耐药的患者,很难进行优势试验。“当你不得不纳入这些病人时,药物研究的实际情况通常不允许进行优势设计,因为根据微生物学特征,他们可能是无应答者。所以在进行优势性临床研究的时候有点欺骗的味道,因为对照组用老的抗生素治疗一个表现出耐药性的病人是不符合伦理的。”

因此,精准抗生素开发人员在设计优势性临床研究时首先要明确感染的细菌类型,而诊断病原菌可能需要几天时间。Perros表示,缩短诊断时间的技术已经存在,Entasis一直在与一家诊断公司合作开展Ⅲ期临床试验。


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