国内首款ADC药物获批

后来者是谁？

1月21日，罗氏的恩美曲妥珠单抗获得国家药监局（NMPA）批准，商品名为“赫赛莱”，单药用于接受过紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。该产品成为国内批准上市的首个抗体偶联药物（ADC），也填补了国内HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pCR）的治疗空白。

恩美曲妥珠单抗由罗氏和 ImmunoGen 共同研发，于2013年2月获得美国FDA首次批准上市，商品名为Kadcyla。FDA 批准其用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者。此次恩美曲妥珠单抗在国内获批的适应症，已于2019年5月和2019年12月分别获FDA和EMA批准，实现了国内和欧美国家同步批准。

全球已上市7款ADC药物

目前ADC已成为国内外抗体药物研发的新热门。ADC 药物由单克隆抗体、偶联链（linker）和细胞毒性小分子药物三部分组成。

目前全球共有7 款 ADC 药物获批上市，分别是：2011年8月19日武田/Seattle Genetics的Adcetris、2013年2月22日罗氏的Kadcyla、2017年8月17日辉瑞/惠氏的Besponsa、2017年9月1日辉瑞/惠氏的Mylotarg、2018年9月13日阿斯利康的 Lumoxiti、2019年6月10日罗氏的Pilivy、2019年12月20日第一三共/阿斯利康的Enhertu。2018 年 Kadcyla销售额为9.79亿瑞士法郎，较上年同期增长8%；Adcetris 销售额为4.77亿美元，较上年同期增长55%。

ADC是将毒素小分子偶联到抗体上，从而实现抗体的高靶向性与细胞毒药物的高毒性相结合，以实现更高效、精准地杀伤肿瘤。ADC在特定适应症上已经显示出更加优秀的临床疗效。近年来，国内外多家企业纷纷布局该领域。

“赫赛莱”全球表现最佳

Kadcyla于2013年获批上市，目前在全球104个国家获批上市，是首个也是唯一一个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的抗体药物偶联物（ADC）。

该药由曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀活性药物成分）与ImmunoGen公司的细胞毒制剂DM1通过一种稳定的链接子二联而成，将DM1递送至HER2阳性乳腺癌细胞。Kadcyla具有两种抗癌属性，分别是曲妥珠单抗的HER2抑制作用和DM1的细胞毒性。

据全球畅销药数据统计，在已上市的ADC药物中，Kadcyla在全球市场表现最佳。2013年Kadcyla销售额为2.10亿瑞士法郎，2014年为6.24亿瑞士法郎，2015年为9.10亿瑞士法郎，2016年为9.20亿瑞士法郎，2017年为9.28亿瑞士法郎，2018年为9.79亿瑞士法郎，2019年前三季度销售额为10.0亿瑞士法郎。Kadcyla在乳腺癌的实体瘤适应症上取得了突破，体现了罗氏在抗体与毒素小分子偶联方面的技术实力。Kadcyla成为名副其实的重磅产品。

随着罗氏恩美曲妥珠单抗在我国批准上市，抗体偶联药物这一全新技术治疗药物进入中国。目前，在我国有近30种ADC药物处于不同研发阶段。除了已获批上市的罗氏恩美曲妥珠单抗以外，目前进度较快的企业有：武田的维布妥昔单抗已经提交上市申请；百奥泰的BAT8001目前在Ⅲ期临床试验阶段，在本土企业中处于领先地位；另有烟台荣昌的RC48处于Ⅱ期临床阶段；其他均处于Ⅰ期临床阶段。

罗氏再添新动力

HER2阳性乳腺癌是一种特别具有攻击性的乳腺癌，约影响15%~20%的乳腺癌患者。人类表皮生长因子受体(HER)是一种具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白质，大约20%的乳腺癌患者会高表达HER2蛋白。

目前，罗氏已经研发了3种创新药物以改善HER2阳性乳腺癌的治疗。1998年9月，罗氏推出首款HER2产品曲妥珠单抗（Herceptin），凭借该产品的显著疗效优势，罗氏一举奠定了其在HER2阳性乳腺癌治疗领域的领先地位。2012年6月，罗氏又推出升级版帕妥珠单抗（Perjeta），临床上与曲妥珠单抗联合用药，能够大幅度提高患者的总体生存期。2013年2月，罗氏再次推出HER2抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗（Kadcyla），进一步巩固了自己的霸主地位。

据全球畅销药数据统计，2018年，罗氏三款HER2药物销售额高达100.64亿瑞士法郎。其中，曲妥珠单抗（Herceptin）销售额为68.92亿瑞士法郎，帕妥珠单抗（Perjeta）销售额为27.73瑞士法郎，恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）销售额为9.79亿瑞士法郎。

从罗氏HER2整体市场来看，其通过将帕妥珠单抗与曲妥珠单抗捆绑销售，从而避免了赫赛汀销售额的大幅下降，新产品帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗成为罗氏HER2市场增长的新动力。

国内已有布局 

随着恩美曲妥珠单抗在国内获批，罗氏HER2阳性乳腺癌三大主力产品已全部进入国内。

据IMS数据，2018年，曲妥珠单抗在国内销售额为34亿元，2019年第一季度销售额为10亿元，2019年全年有望突破40亿元。

根据2019版CSCO乳腺癌诊疗指南，曲妥珠单抗早已成为最基本的治疗选择；帕妥珠单抗在短短一年时间内获批三个适应症，也被列入指南；恩美曲妥珠单抗已经以1A级别推荐列入。

罗氏的帕妥珠单抗2018年12月在中国获批，商品名为“帕捷特”，用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。此后，又获批新适应症。2019年11月28日，医保谈判结果揭晓。

曲妥珠单抗（赫赛汀）成功通过国家医保谈判续签，而且新增了辅助治疗适应症；而帕妥珠单抗（帕捷特）用于HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助治疗和用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗也都首次列入国家医保目录（2019版）。

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