经过三十年的挫折和不断尝试，如今基因疗法已然进入成熟期和收获期。从长远来看，基因治疗潜在效益巨大：除了“史上最贵类别”，其有望将“治愈”变成疾病管理的常态。但是，基因治疗相关公司面临不小的挑战。

A 研发成熟期投资热　　　　

基因疗法将经过外部蛋白编码的核酸植入细胞中，通过恢复或增强宿主基因功能来治疗疾病，包括体内治疗（将携带正确基因的病毒载体通过静脉注射给携带有缺陷的蛋白质的病人）和体外治疗（通过基因工程的方法修饰细胞再注射给病人）。

除了第一款用于治疗小儿脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法药物、史上最贵药Zolgensma，获批上市的还有诺华的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CART）Kymriah，之后还有吉利德用于血液肿瘤的CART细胞疗法Yescarta。2017年底，Spark Therapeutics的Luxturna获批，这是第一个获批的体内基因治疗方法，用于治疗一种遗传性视力下降疾病。

此外，AveXis针对SMA的基因治疗项目，BioMarin针对血友病A的基因治疗项目，以及Nightstar针对脉络膜血症的基因治疗项目等，都在早期数据中显示出惊人潜力，目前已进入关键试验阶段，或已提交上市申请。

在这些成功的激励下，大型制药公司正在基因治疗领域大举投资。包括辉瑞与Bamboo和Sangamo达成的基因治疗协议，诺华收购AveXis，罗氏同意收购Spark等。风险投资公司也在持续推动新的基因治疗平台和方法的创建，带动了基因治疗产品线的不断增长。

B 商业化挑战

基因治疗的核心价值是单次注射的长期疗效，但这种新的治疗方法将为基因治疗公司带来许多独特的挑战。　　

【挑战1】目标人群快速减少

基因治疗可帮助恢复宿主基因功能，当然也有患者对治疗的载体（病毒）产生免疫抗体的情况，因此，一般情况下病人只能接受一次基因治疗。换句话说，病人不可重复进行该种治疗，这就导致能接受基因治疗的目标人群减少。

随着接受治疗的患者数量不断增加，在特定年份可以接受治疗的潜在患者数量也会随之减少。这导致基因治疗需求很早出现峰值，随后则呈现稳步下降的趋势。一旦目标人群消耗殆尽，对基因治疗的需求将主要由当年发病人群来驱动。

另一方面，人们对基因治疗接受速度缓慢，因此需求峰值可能不那么明显，但病人的耗竭却是不可避免的。

相比之下，针对发病人群的病症的治疗对基因治疗（在没有出现新市场或其他竞争的情况下）有更为稳定的长期需求，因为目标人群每年都在更新。不过，除了肿瘤，基因疗法的其他适应症在发病人群中相对较少，这表明目标人群的消耗将是基因治疗面临的一个主要问题。

【挑战2】困难的市场准入

即便被称作“史上最贵”类别，但其实最近推出的基因疗法的价格低于预估价。Kymriah推出之前，原本预计每个病人（在美国）的治疗费用为60万～75万美元；但实际上市后，每名急性淋巴细胞白血病患者实际支付价格为47.5万美元。Spark治疗遗传性视网膜疾病的Luxturna，上市后双眼治疗的实际价格相对较高，为85万美元，而这也低于市场预估的100万美元以上的价格。

另一方面，一次性为基因疗法支付的费用是现有治疗标准的3~5倍，支付方往往不愿接受。支付方不愿意为这些疗法支付高昂的前期费用，一定程度上是由于它们缺乏能证明其长期疗效的记录。在一次性支付模式下，基因治疗的短期成本由支付方承担，而长期收益则由患者获得，两者之间存在严重的利益不对等。支付方还担心，他们为病人预先支付的基因治疗费用，要远大于病人在保险计划期限内（通常少于5年）的价值。

【挑战3】销售收入的可持续性

接受第一次基因治疗的收入曲线所呈现出的集中式特征表明，由于缺乏稳定的目标人群基础，基因治疗的可持续增长面临挑战。产品上市几年后目标人群数量就会减少，产品收入自然也会减少。单个基因治疗产品只能带来短期收入，这意味着产品的生命周期管理和其他产品上市的时机至关重要。

要实现增长，就需要在第一个基因治疗产品的收入减少之前，推出另一个收入来源（例如另一个基因治疗产品）。但这样做有可能出现收入高峰重叠的情况。因此，保持增长的正确做法，是每隔几年再推出一款新产品。生物技术公司要有足够的产品组合或资源，才能在几年内相继推出多款产品，这是个挑战。此外还要考虑的另一难点：什么时候是后续基因疗法推出的最优时机？

C 立项考量

随着基因治疗领域不断成熟，一系列商业挑战浮出水面，生物制药公司立项时必须考虑以下几个方面问题。

【考量1】适应症延展性有多大？

如前所述，目标人群的特性可能对未来基因治疗方法产生深远的影响。如果针对的是发病人群为主的病症（能接受基因治疗的目标人群体量主要由发病人群数量决定，而非患病人群的数量），那么该类基因疗法的需求更趋稳定；相反，如果针对的是目标人群以患病人群为主的病症，那么其需求将在出现峰值之后开始下降。

目前，基因治疗适应症的区别在于是肿瘤还是非肿瘤。晚期和转移性癌症患者时日无多，因此目标人群体量主要还是由每年的发病人数决定。而除了少数确诊几年后就会致死的疾病（如1型脊髓性肌萎缩症）外，适应症为非肿瘤的基因治疗的主体通常都是患病人群。

当适应症为非肿瘤时，基因治疗公司需要决定：研究罕见的单基因疾病，还是研究由一系列突变导致的疾病或病因不明的疾病？出于技术层面的考虑，目前基因治疗研究工作主要集中在单基因遗传病上。然而，新平台的出现或使竞争加剧，可能促使基因治疗公司考虑研究目标人群更多的疾病，尽管这样的策略存在更多技术障碍。

最重要的是，要了解所选择的适应症是否能激发后续其他适应症的市场，并考虑目前和未来的竞争环境。最终，生物科技公司应该找到：相比其他同类公司，自己在研究上更有竞争优势的适应症是什么？

【考量2】技术平台多样化策略如何把握？

大多数基因治疗的生物技术公司都是围绕一个核心技术平台（例如可被器官较好吸收的新型的病毒衣壳载体）成立的。然后，大多数公司将该核心技术平台优先应用于容易治疗的适应症，以尽快盈利从而降低技术风险。因此，公司所选择的适应症往往具有共同特征，而这些疾病的共同特征由原有核心技术平台决定。

但是，这种做法会让技术平台暴露在风险之中。一旦有负面事件产生，公司整个基因治疗研究都会受到影响。因此，一旦技术平台开始展现出发展潜力，公司就会想办法创建相似或相关联的平台，以分散风险，实现机遇最大化。

真正的难点在于：如何确定扩展新技术平台的时间，如何平衡初始核心平台和新平台之间的资金，以及决定是公司内部开发还是从外部获取新技术。此外，技术相关的战略决策要和适应症组合策略保持一致，以保证公司的战略发展方向不发生偏移。

【考量3】报销模式的创新策略？

基因疗法的商业模式和传统不同。患者获得的长期利益和支付方的短期成本之间并不对等，那么该如何解决报销中的这种利益错位问题？目前相关公司都在探索更优的基因治疗报销模式，比如针对特定适应症、特定基因治疗方法或特定地区的报销模式。

基因治疗公司需做出一系列与新型报销模式相关的决策，讨论以下几个问题：是否有意尝试新型报销模式？是否有引领新型报销模式的意愿？以及何时让利益相关者参与进来？

【考量4】自力更生还是依靠外包？

对于基因治疗领域而言，由于外包行业缺乏相关的专业知识，同时出于保护公司的知识产权和商业机密，BioMarin和AveXis等公司都对自己的生产能力进行大举投资。

然而，从小分子疗法和抗体的发展可以看到，随着众多外包研发和生产公司的成熟，外部的药品生产能力也有可能在基因治疗领域中发挥关键作用。许多公司如Brammer（Thermo）、Paragon （Catalent）已开始在这一领域进行投资。投资组合的广度、技术的独特性和高质量外部生产供应等一系列综合因素，将决定基因治疗公司的发展走势。

此外，考虑到市场对商业和医药人员的需求下降，基因治疗公司可选择外包这些方面。随着各种基因疗法进入市场，外包的方式将越来越重要。

总结

基因治疗是一种通过单次注射就可以获得长期疗效的治疗方法。基因治疗的市场需求周期短，短期成本与患者长期获益不对等，都将给相关生物制药企业带来挑战。在立项时，制定相关战略来应对这些挑战，是成功与否的关键环节。

（Ricardo Brau、Pierre Jacquet为L.E.K.波士顿分公司合伙人，陈玮（Helen Chen）为L.E.K.上海分公司主管合伙人）

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