是否利好新药上市？如何利好“老药新用”？

国家药监局2020年的一号文件《真实世界证据支持药物研发与审评指导原则（试行）》出台，意味着除了随机对照临床试验这项评价药物安全性和有效性的金标准外，利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性进行药物研发和监管决策在我国有了政策依据。

那么，这项利好政策究竟对哪些立项方向带来利好呢？

哪些方向已经获益？

我国：免做BE、扩适应症批准

早在2018年7月，国家药品监督管理局发布的“关于征求289基药目录中的国内特有品种评价建议的通知”中，对甲状腺片（40mg）的评价建议中指出“本品疗效确切，无需开展临床有效性试验或生物等效性试验，但应在后续临床使用中补充真实世界研究证据。”这是真实世界研究首次在国家局正式文件中被确认为可作为药物研发和监管决策的依据。

我国以真实世界数据扩充适应症早在2018年10月，贝伐珠单抗（商品名：安维汀）被国家药品审评中心采用，是基于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的3项中国回顾性真实世界研究结果，从而获批新的联合治疗方案。

获批前，贝伐珠单抗只可以联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。扩充适应症后，贝伐珠单抗可以联合以铂类为基础的化疗——包括顺铂、卡铂+培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨等常见药物。此外，未获批前贝伐珠单抗只联合以5-氟嘧啶为基础适用于转移性结直肠癌患者的治疗，扩充适应症后以氟嘧啶为基础的化疗，用法用量也扩大范围。

FDA：新适应症有里程碑，但作为上市依据暂无案例

FDA首次基于真实世界用药数据批准新适应症的一大里程碑，为2019年4月4日辉瑞Ibrance（哌柏西利）新适应症的补充申请被批准：联合一种芳香酶抑制剂或者氟维司群用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。

哌柏西利是全球首个上市的 CDK4/6抑制剂，2015年被FDA以快速审批程序批准“联合来曲唑一线治疗绝经后女性的ER+/HER2-晚期乳腺癌”适应症上市，2016年被FDA批准“联合氟维司群二线治疗接受过内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌”，2017年被FDA批准“联合芳香酶抑制剂一线治疗绝经后女性ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌”。

FDA主要基于美国电子健康记录数据，以及IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库、辉瑞全球安全性数据库收录的哌柏西利上市后在真实世界男性患者中的用药数据批准了2019年的新适应症。

另一方面，通过真实世界数据在美国上市新药却遭遇阻力：FDA咨询委员会投票反对批准Correvio公司的Brinavess（盐酸维那卡兰）上市。盐酸维那卡兰是一种抗心律不齐药物，可将成年人最近发作的心房颤动（AF）快速转换为窦性心律，其于2010年9月已在欧洲获批上市。

盐酸维那卡兰在欧洲有近十年的上市经验，并且根据在欧盟上市后1778名患者的安全性研究观察性试验（SPECTRUM），显示盐酸维那卡兰成功将70.2％接受治疗的AF患者转换为正常的窦性心律。但是，由于2010 年在美国1例患者死亡，该药一直处于暂停或终止临床状态，FDA 依然对其安全性表示担忧，最终导致了该药未能在美国获批上市。这也反映出，FDA认为真实世界数据对新药上市的说服力并没有那么强。

是否新药上市的捷径？

《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》中提到真实世界证据支持药物监管决策的某些应用范围。其中第（一）条“为新药注册上市提供有效性和安全性的证据”。那么，是否意味着真实世界研究的这个新政会成为新药上市的一条捷径呢？

新政探索阶段，成本风险难料

目前，能够基于真实数据上市的药品案例并不多。业界其实也并不太认可新药在上市前进行真实世界研究，认为只有针对罕见病才考虑真实世界研究，其余适应症还是应以前瞻性随机对照研究作为上市标准。

这是因为真实世界研究并不比前瞻性的多中心临床研究更简单、更有价值，目前真实世界研究还只是补充地位。而且，作为新生事物，真实世界研究新政目前还在探索阶段，这意味着真实世界研究的实际投入暂不可估算，有可能工作量超过随机对照研究，对于新药，风险更是难以预估。

境外已上市的境内未上市的罕见病药品将获益

罕见病新药上市在新的《药品注册管理办法》颁布后，预计会属于“附条件批准”，即治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的。这意味着罕见病新药上市需要临床试验数据，虽然理论上罕见病的新药上市可以采取真实世界数据研究的方法，但是在未获批上市的罕见病新药难以通过临床审批、医院伦理。因此，真实世界数据在罕见病的应用预计机会依然属于老药新用，或者境外已上市而境内未上市的罕见病药品的真实世界数据在国内得以桥接。

此外，新的《药品注册管理办法》（征求意见稿）仅对“临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品”有时限缩短的政策支持，然而国内自主研发的国内外未上市的罕见病药品是没有时限政策支持的。

谁将获益新政？

已上市药品拓展适应症

对已上市药品的适应症拓展，主要参照第（二）条，即为已上市药物的说明书变更提供证据，主要包括以下几种情形：1.增加或者修改适应症；2.改变剂量、给药方案或者用药途径；3.增加新的适用人群；4.添加实效比较研究的结果；5.增加安全性信息；6.说明书的其它修改。

国内已有真实数据研究启动的案例，也有不少跨国企业开始启动真实世界研究。

2019年12月18日，礼来启动偏头痛新药Emgality(galcanezumab-gnlm)一项代号为TRIUMPH的长期真实世界研究。galcanezumab去年9月27日获批，是继诺华/安进erenumab、梯瓦/辉瑞fremanezumab之后全球第3个上市的靶向降钙素基因相关肽（CGRP）单抗类偏头痛新药。

TRIUMPH的研究目的是在真实世界的卫生保健体系下，比较Emgality与其他预防性疗法对正在接受偏头痛治疗患者的预防效果。该研究计划在美国、欧洲、亚洲的多个中心招募大约2850例患者，在2年的时间内跟踪偏头痛预防性治疗的临床处方行为和治疗选择，包括Emgality、其他CGRP抗体药物、口服偏头痛预防药物、肉毒素A或B等药物的转换使用情况和中止治疗情况，评估患者偏头痛负担缓解情况、生活质量和总体的治疗满意度等。在这项研究中，任何药物的使用或更换，完全由医生和患者自主决定。

这些企业将是主力军

目前国内在药物临床试验登记与信息中已经备案的真实世界研究项目包括来迪派韦索磷布韦片及索磷布韦片（丙肝）、维莫非尼片（BRAF V600突变型晚期黑色素瘤）、呋喹替尼胶囊（晚期结直肠癌）、利伐沙班片（肺栓塞）和奥希替尼（晚期或转移性非小细胞肺癌）。

短期内预计已上市药物的企业是启动真实世界研究的主力军。

我国近年来鼓励儿童用药的开发，已上市药品扩展到儿童使用，预计也可使用真实世界研究的方法。

上市后再评价也能受益

第（三）条“为药物上市后要求或再评价提供证据”，将促进上市后再评价的真实世界研究，并有望使相关药物获益。

以SGLT2（钠葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂（“格列净”类）为例。SGLT2的慢性肾病预防益处是通过CVD-REAL3跨国观察性队列研究，2013-2018年医疗保险记录，纳入了以色列、意大利、日本、中国台湾地区和英国的13万2型糖尿病患者的真实世界数据所得：SGLT2抑制剂组和对照组分别发生了114例和237例复合肾脏事件，包括肾小球滤过率（eGFR）持续降低50%及以上、终末期肾脏疾病（ESKD）、透析30天及以上或肾脏移植。SGLT2抑制剂组发生复合肾脏事件的风险降低51%。

促进中药制剂上市

第（四）条为”名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发“，将直接带来中药制剂真实世界研究的热潮。

2019年10月，中国中药协会真实世界研究专业委员会成立，未来三年，将陆续落实制订《中国中成药真实世界研究技术指导原则》等行业规范，构建中成药真实世界研究数据库，建立中成药区域医疗数据资源库。日本生药协会也在2019年7月大阪的G20会议中提出积累真实世界证据，证明汉方药的疗效，巩固汉方药的地位。

小结<<<

真实世界研究预计利好老药新用的适应症拓展。鉴于真实世界研究需要医生处方药品数据，在我国就会遇到政策上的阻力——禁止 “统方”，即医生用药信息量保密。这或许需要政策授权合规的第三方数据公司才能承接研究。

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