几类病毒疫苗优缺点PK、未来研发方向？

渡过最初的混乱和焦虑，目前对新冠病毒肺炎的防控和治疗正在全国各地有备、有序和有法地进行。

在这次突发事件中，被世界同行赞赏的中国研究人员的努力和成果，包括迅速锁定病原体并很快公布了新冠病毒的全部序列，以及在很短时间内研发出多个诊断试剂盒，从而加速了对真正感染患者的确认。这对判断疫情发展情况提供了最有力的数据。

奋战在第一线的医护人员、医疗和科研人员一直在设法改进临床治疗方法，降低死亡率，提高治愈率。通过快速药物筛选，一些抗病毒药物有希望被发现。目前临床还是以控制肺炎以及相关症状，防止进一步感染为主。在无法预防性免疫的情况下，主动隔离就是最好的疫苗。

研究表明，如果人群中有70%以上的人接种了相应的疫苗，就有可能有效地阻断病毒在人群中的传播。因此，如果可以研发出疫苗，就有可能及时阻断新冠病毒的爆发和流行。研发针对新冠病毒的预防性疫苗无疑迫在眉睫。目前最乐观的预测是，如果一切顺利，新疫苗很可能在一个月后研发成功。当然，进入临床试验和使用还需要更长时间。

到目前为止，除了武汉病毒研究所率先分离出新型冠状病毒外，浙江、广东团队也都成功分离出新冠病毒。因此，中国团队手里已经有了研发疫苗的基本材料。中国团队完全可以利用自身优势开发减弱病毒、灭活病毒、裂解病毒疫苗和其他疫苗。

减弱病毒疫苗

效果好、难研发、用时长　　

在这三种不同疫苗形式中，减弱病毒也许是最有效的，但也是最难研发的。因为获得减弱病毒株，需要经过很多代的转染和选择。尽管现代细胞培养和高通量筛选技术会大大加快这个过程，但也不太可能在很短时期内完成。

例如水痘疫苗采用的是人水痘病毒。为了获得减弱病毒，原病毒在人胚胎非成纤维细胞中传了11代，然后又在豚鼠胚胎成纤维细胞中传了12代。有意思的是，经过豚鼠细胞传代后，最终获得的减弱病毒成为对豚鼠细胞有更高感染力的病毒。这说明实验室减弱处理不仅仅是一个适应过程，其中还包括不可避免的病毒在基因层面的变化。

同样的例子还有结核疫苗。结核疫苗采用的是减弱病菌。但在减弱的过程中，致病菌失去了个别具有强烈抗原性的蛋白。这也让这一疫苗失去了一定的免疫保护能力。

尽管如此，只要给予足够的时间和资源，减弱病毒疫苗是完全可以研发出来，常用的麻疹、腮腺炎、风疹疫苗等采用的都是减弱病毒。

但是，对于像新冠病毒这样一种突发性的病毒，时间并不站在我们这边，因此研发减弱病毒疫苗非但研发过程会较长，而其最终病毒株的安全性和免疫效果也很难确定。

灭活病毒疫苗

速度快、但抗原特异性较低

与减弱病毒疫苗相比，灭活病毒疫苗可能是一个更好的选择。灭活病毒疫苗可以避免长时间的筛选和测试过程，也可以避免在减弱过程中病毒抗原性的改变，以及几率不高但确实存在的个别感染问题。常用的疫苗如小儿麻痹症疫苗以及季节性流感疫苗采用的多为灭活病毒。采用类似技术的还有伤寒、霍乱、鼠疫疫苗和百日咳疫苗这样的细菌疫苗。

这类疫苗唯一的缺点是，在灭活的过程中，病原体中的抗原蛋白势必发生结构上的变化，这也会让灭活后的疫苗降低抗原特异性。

尽管如此，这些疫苗都已经被证明为具有保护作用，因此从技术上讲是不存在任何问题的。

裂解病毒疫苗

抗原性更强、安全性更好　　

裂解病毒疫苗是相对比较新的技术平台。主要通过采用表面活性剂来裂解病毒颗粒，从而阻止病毒在体内复制。与传统灭活技术相比，裂解后的病毒抗原可能会更好地保持抗原的结构和抗原特异性。例如流感疫苗现在就有全病毒灭活疫苗和裂解病毒疫苗。两者相比，裂解病毒疫苗抗原性更强、安全性更好。

因此如有可能，新冠病毒疫苗应该选择采用裂解病毒疫苗的形式。更重要的是，一旦病毒裂解后，可以根据病毒的致病性和抗原性的研究，有选择地分离部分病毒组分，从而更加精准地刺激特异性免疫功能。目前有不少这样的疫苗已经成功上市，比如肺炎疫苗。其他更多的疫苗还在研究之中。

MVA技术平台

可表达任何病毒的抗原蛋白，临床尚待观察　　

近日，武汉博奥生物与美国GeoVax Labs公司宣布合作开发一种新型的病毒疫苗。这种新型病毒疫苗是基于GeoVax公司的MVA技术平台。简单地说，MVA（Modified Vaccinia virus，Ankara）通过基因修饰，把病毒复制所需要的一些关键蛋白，通过基因改造，再转移到宿主细胞里去。病毒可以在宿主细胞里扩增，但最终生成的病毒颗粒却不具有在正常细胞复制的能力。这样，生成的病毒颗粒可以保持活病毒的抗原性却不具有病毒活性。以这种病毒作为载体，就可以表达其他任何病毒的抗原蛋白，从而在人体内产生相应的特异性免疫。利用病毒和细菌载体表达特异性抗原已经有不少研究和临床，有成功的也有失败的,因此新疫苗是否可以获得临床成功还有待观察。

重组病毒蛋白疫苗

解决产能瓶颈　　

无论研发哪种病毒疫苗，“瓶颈”显然在于病毒抗原的生产能力。以流感疫苗为例。我国每年流感感染人群估计在1亿~2亿人。而在过去十年里，我国流感疫苗每年批签发量最高为5000万支，平均约为3500万支。因此，在流感季节寻求一支流感疫苗往往很困难。而如果发生类似新冠病毒这样的新型病毒流行，光是覆盖大部分60岁以上老年人就需要超过2亿支疫苗。因此，开发基于病毒抗原的疫苗需要有更好的病毒扩增技术和更大规模的生产设备。

而如果采用重组病毒蛋白疫苗，在生产上就要容易很多。到目前为止，已经有大约30个病毒株被成功分离和测序。这些数据都向全世界科学家开放。

与国内团队相比，国外团队很可能会更多地研发重组蛋白疫苗。在冠状病毒结构蛋白中，组成“皇冠”的S-蛋白是一个明显的靶点，也因此成为大多数研究团队研究的重点。我国三位研究人员合作通过蛋白三维结构计算机模拟，成功地揭示了S-蛋白与其侵入细胞过程中的受体ACE2的关系。这些结果，除了揭示病毒感染的途径，还为开发特异性重组蛋白疫苗提供了思路。

基于RNA、DNA和多肽的疫苗

第一批疫苗有可能40天内到达临床

除了重组蛋白外，国内外研究单位也提出了基于RNA、DNA和多肽的疫苗。最近位于上海张江的思微生物与同济大学合作，准备在短期内研发和生产基于病毒mRNA序列的疫苗。根据报道，第一批疫苗有可能在40天内到达临床。几乎在同一时间，苏州艾棣维欣生物制药与美国Inovio公司宣布采用DNA疫苗快速响应技术，以最快的速度进行开发，争取在最短时间内将疫苗在中国推进至临床试验阶段，满足疾病防控的需求。我们期待着这几个产品的成功。

DNA或RNA疫苗研发可以追溯到上世纪80年代或更早。其核心概念就是将病毒抗原性蛋白基因以DNA或RNA的形式注入到人体内，通过人体细胞生成相应的抗原并产生免疫。这样的疫苗在理论上可以达到与重组蛋白疫苗相同或更好的免疫效果。而且在临床应用方面，包括肿瘤疫苗，也确实获得不同程度的成功。

但是，这个领域的发展长期以来受到核酸递送问题的困扰。及时递送问题的解决，还存在个体表达水平差异的问题。这无疑是一个值得探讨和开发的方向。

未来方向

通用疫苗、迅速研发和大量生产平台　　

虽然在过去的20年里，冠状病毒造成了三次世界性的大流行，但是和年度流感病毒感染相比，其爆发的频率要少很多。更重要的是，即使这次冠状病毒流行控制后，我们对于下次爆发的病毒的时间和病毒株的预测能力几乎为零。

另一方面，我国在上次SARS爆发时掀起了一股疫苗研发的高潮，但在疫情结束后，对SARS疫苗的研究也随之进入低潮。因此，我们有必要研发出针对不同冠状病毒的单一或混合的通用疫苗，或者建立一种研发和生产平台，让我们可以在病毒确认后迅速大量生产针对性的疫苗。为每次爆发的冠状病毒单独研发疫苗，如果是在疫情暴发后去研究，显然不是最佳方案。

正因为有这样的顾虑，我们希望在这次新冠病毒流行得到控制后，相应病毒预防性疫苗的研究不要停止。

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