抗病毒新药Ⅲ期临床挺进

研发思路与合作模式值得借鉴

长期以来，呼吸系统传播的病毒性传染病一直是悬于人类头顶的“达摩克利斯剑”，一旦失控，就如打开了潘多拉盒子，而缺乏抗病毒的有效药物，则会成为“阿喀琉斯之踵”。最近一段时间，新型冠状病毒肺炎（简称“新冠肺炎”，NCP）的突然来袭，令医药行业再临大考。

同情用药走进大众视野

早在本世纪初，行内专家就判定，病毒性疾病将是本世纪对人类威胁最大的疾病，接踵而至的H5N1、H7N9流感病毒、埃博拉病毒（EBOV）、冠状病毒（CoV）等，没有哪个国家能够置身度外。2003年的SARS-CoV、随后的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）及近来的武汉新型冠状病毒(2019-CoV)，都给人类造成巨大损失，也再次证明医药行业是国民经济的支撑，而研发广谱抗病毒新药，是医药研发机构和企业的重中之重。

在缺乏有效药物的情况下，一个新的药名瑞德西韦（Remdesivir）出现。“同情用药”因在美国24小时治愈一例已经出现肺部感染的新冠患者而被行业内外所关注。某病毒研究所抢先申请新用途专利、用于抗新冠病毒的消息，更是将正在做Ⅲ期临床的瑞德西韦推向大众视野——是否应该申请专利？专利是否有可能获得授权？这些问题都备受争议。 

申请专利有法可依

正如基础专利拥有方吉利德科学公司（吉利德）高管对外界所表示的，现在谈论是否可能获得授权还为时尚早，只有在申请日18个月过后，专利公开，详细了解专利内容后才可做分析。

一个发明专利必须满足专利法要求，具备新颖性、创造性和实用性，方能获得授权。申请书中提供的实施方案能否远超原基础专利、在先申请的用于CoV的新用途专利，才是关键的决定因素。

笔者以为，作为先接触新冠的研究人员，主动提出专利申请比不申请要好。

当年，SARS冠状病毒首先在中国出现，但没有在先申请专利。这次本土研发机构抢先申请，一是说明本土有关方面已经具有专利意识；二是即使以后未获得授权，也破坏了他人今后申请应具备的新颖性，避免今后再被他人申请，出现更多的未知情况；三是如果在专利申请书中能提供一些案例，是吉利德在先申请的化合物专利和抗冠状病毒新适应证专利没有包括、非显而易见的，技术实施方案在一定程度上优于在先申请专利的方案，也是有可能获得授权的。例如剂量或给药方式更优的选择发明，可能成为今后谈判的筹码，这在欧美等发达国家也是常用的专利经营手段，属于正常的商业竞争，不存在是非问题。

不断完善工艺配方

瑞德西韦（Remdesivir）最初称为GS-5734，是一种广谱活性的病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，之前已显示出对EBOV、马尔堡病毒、CoV、副粘病毒、某些黄病毒和较小的沙粒病毒的有效活性。

在西非，曾发生大规模EBOV疫情，并夺去超过11000人的生命（40％的死亡率），之前已从吉利德化合物库中的1万多个核苷类似物中合成了一个针对病毒RNA聚合酶的核苷类似物重点库。EBOV疫情暴发后不久，通过对该库进行集中筛选，进行前药优化，瑞德西韦被确定为有效的抗EBOV药物。

由于全球局势的紧迫性，当时吉利德设定了一个目标，即在几个月内提供200克的瑞德西韦，以进行初步的体内研究以支持IND。但原有合成过程需要进行氰化反应，要对化学家进行全身防护，因此要求企业开发一种新型的流动反应器系统来进行反应，这样才可以安全地、规模化进行生产。其他后续进展还包括开发了一种配方，该配方可以消除对冷链的要求，使其更实用。

此前，瑞德西韦已成功用于两个EBOV感染病例中。而瑞德西韦在刚果EBOV疫情中进行的一项随机临床试验，截至2019年4月底共招募了166名患者，由于一些客观原因，造成在发生EBOV感染的国家开发新药困难，但数据表明，其仍然是目前针对EBOV的少数小分子药物之一，并且具有治疗其他病毒感染的潜力。

特别是在冠状病毒方面，有实验数据证明，在新出现的CoV不出现大的变异和耐药的前提下，有可能是目前抗CoV最有效的药物。另有报道称，临床试验证明瑞德西韦比洛匹那韦/利托那韦和干扰素联合用药更有效。 

本土药企如何借鉴与赶超

需要特别提醒本土药企的是，瑞德西韦是一种前药，其改构核苷类似物为前药，这在抗病毒研究中的重要性以及围绕其提出新的解决方案提供了思路，本土药企或许能从原有的核苷类似药物中发现新的适应证或改善药代及提高疗效。 

此外，吉利德与包括CDC和USAMRIID在内的政府组织以及大学研究机构和医院建立了合作关系，产生了筛选数据库，并进行了恒河猴功效研究，多方面合作，对于瑞德西韦的成功研发至关重要。这一点亦值得本土药企借鉴。

并且，如果Ⅲ期临床试验证明瑞德西韦可有效治疗2019-CoV或预防性用药，笔者认为，在防治CoV上，仍然有机会超越。

瑞德西韦作为RNA聚合酶抑制剂，还可与病毒黏附、进入细胞抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂等组合成复方药，从而进一步加强疗效。例如，洛匹那韦是一种用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂，通常以利托那韦增强形式（洛匹那韦/利托那韦）。在体外以及在MERS冠状病毒感染的非人类灵长类动物和SARS患者的非随机试验中，洛匹那韦和/或洛匹那韦/利托那韦具有抗CoV活性（至少部分有助于其抗CoV），但单独使用洛匹那韦/利托那韦抗CoV效果有限。与瑞德西韦组合，是否会有更好的治疗方案，进而带来更优的经济效应与社会效应？值得尝试。

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