公开处方工艺，药企如何发展

根据《中华人民共和国标准化法》和《中华人民共和国中医药法》，强制性国家标准须全部公开。药品质量标准就是强制性国家标准中的一类。为了保障社会公众的知情权，国家药典委员会近日发布通知，拟在2020年版《中国药典》公开中成药标准处方（量）、制法等内容，涉及到儿康宁糖浆、儿感退热宁口服液、大川芎口服液、丹红化瘀口服液等中成药产品共计255个品种，对其处方组成、用量及制法进行公开。一些特殊的中药生产管理确实有一定的技术秘密，根据通知要求，要想继续依靠技术秘密获得发展，已经不太可能了。

上述通知内容主要针对中药产品。化学药品的处方组成、质量标准及工艺过程相对比较成熟，是公开的。生物制药的工艺过程及处方组成相对特殊，具体由企业提出注册申请时单独核准。原料药没有实施注册批准管理，由原料药生产商备案或制剂用户代为备案，生产使用的材料来源及工艺过程也属于需要公开的产品信息。

在此背景下，如何更好地运用市场规则来保障企业利益，促进企业发展？结合近期的药事法规完善及发布情况，笔者认为，以下工作需要落实：

生产工艺和注册一致

第一，严格执行注册核准的处方及生产工艺。处方及生产工艺不能随意调整。虽然有部分中药是药食两用，用量多一点、少一点与使用效果没有太直接的关系，但毕竟还是要执行注册核准的标准处方及工艺。所以，不论是哪一种产品，执行注册批准的处方及生产工艺这一原则不容有变。

药品生产企业的生产工艺核查并不是新鲜事物，药品生产管理都在反复强调生产的处方与生产工艺应与注册批准的工艺一致。中药生产有一定的信息保密需要，有些内容并不完全真实地反映到注册批准信息里，企业如何更好地完成这道“作业题”，需要智慧和勇气。随着新版药典修订发布，生产工艺一致性核查或将成为“重头戏”。

互联网上关于某研究院×××事件的举报检查，本质也是关注实际生产工艺与批准生产工艺一致。培美曲塞二钠原料药生产工艺有微小变更，符合工艺变更管理相关规定，不影响产品质量。企业在生产阿立哌唑原料药时，对生产工艺进行改进优化，并按优化工艺如实记录生产过程，由于未向监管部门报备即自行实施，为应对检查编造了生产记录，违反药品GMP有关规定。

现实中，生产工艺和注册生产工艺不符的原因主要有两个：一是为了降低成本，偷工减料；二是历史遗留问题，之前注册生产工艺存在虚假数据，根据这些数据生产不出合格产品，具体生产时只能修改工艺。

中国药典修订明确了药品标准全公开，药品的处方、组成及生产工艺（制法）无条件全公开，为药品生产监管提供了明确的信号。药品质量标准是没有秘密可言的，药品生产管理必须依据经核准的正式国家标准执行。这也是全面实施新修订药品管理法的一大举措。

技术知识产权化

第二，强化工艺技术管理的知识产权化。中药生产管理尤其要加强工艺技术管理的专利化。在市场化管理的过程中，依托信息的公开来换取效益，公开的信息必然有信息自身的“知识产权”，如何透过这些信息、相关的数据，提升知识管理、工艺技术管理、专利管理的水平，为切实保护企业的利益，保护产品市场，提供切实有效的手段。

结合产品的知识积累和上市后风险评估、上市后的年度评估等管理方式，在药品生产工艺的设计空间范围内，进行生产工艺的优化，再布局成为提升产品品质、提高生产效率的有效手段，也是不少企业生产的看家本领，应该给予高度的关注。

要求企业更好地公开相关信息，从而获得市场主体地位，更好地积累市场主人翁地位，已成为药品监督管理工作纳入统一市场管理之后的监管基调。作为一种防御策略，企业的知识产权工作更多地是做好包括专利、商标、版权，乃至技术标准在内的知识产权布局工作，其中最核心的工作内容是知识产权的挖掘和布放。如果没有合理的知识产权挖掘，后续的知识产权工作及体系防护就是一句空话，企业在知识产权方面的投入也会打水漂。

药品可以考虑的专利化方案至少包括：不同制剂特征的技术专利、不同生产工艺的特征专利、特定的检验方法的技术专利、特定的提取纯化工艺技术的专利（包括原料药的精制、干燥的工艺技术）、中药提取物的化学转化的技术专利、特定剂型的特定制药装备技术、中药材种植养护的技术专利、原材料的提取纯化技术专利。

提升质量标准

第三，药品生产技术标准化与药品质量标准提升。一般来说，药品生产企业关注的是药品的质量标准。药品标准作为国家标准，一般企业较少有机会参与。所以，制药企业一般对药品标准的工作很少有机会接触，但其他可能影响最终产品质量的物料标准也是相当重要的。比如中药饮片的质量标准、中药提取物的质量标准，这里面也有不少文章可做。

业内都知道黄芩苷提取的干燥方法对黄芩苷含量影响很大，但没有很具体的确切的通过技术保护方式保护的黄芩苷提取、纯化及干燥方法的技术专利或行业标准。对黄芩提取或者深加工相关企业来说，不能不说是一个损失。

就标准方面，除了关注目标成分的纯度、含量标准外，还需要额外关注特定溶剂或杂质的含量标准，比如化学药中二甲亚胺类物质（NDMA）含量的技术标准，过去两年来，给我们留下太多的印象。当然，该杂质成分的影响实在太大了，截至目前，国家药监局正在研究出台《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则》。

药品GMP管理的落实是药品监管的基本要求，而国家药品标准是国家范围内药品得以正常上市流通的基本质量要求。药品生产企业有必要依托国家药品标准，在此基础上，进行必要的更高技术要求的产品质量标准体系的布局策划。

在市场经济主导的格局下，企业需要更好地发挥市场主导作用。制药企业也需要将产品相关的信息核实公开，通过公开换取更好的发展动力。制药企业生产工艺、质量标准公开，必然要求企业做好生产工艺管理，强化由通用的技术秘密转化为知识产权布局防护的市场规则的运用。当然，在药品上市许可持有人制度的全新设计下，企业也必将通过产品信息充分公开、企业管理体系优化、知识产权格局塑造和防护、技术专利化及专利标准化的主动策略赢得更好的发展。

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