最具影响力生物药创新方向

“拼技术”谁抢头筹

新的科学进步将带来新的治疗方法。例如，细胞和基因治疗（CGT）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）以及RNA干扰（RNAi）在内的的研究，开始对疾病治疗方法产生不可估量的影响。展望2020年甚至今后数年，三大极具创新力的技术领域将对生物制药行业的研发产生重大影响。

从CGT到成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）技术，再到癌症的CAR-T药物领域，这些技术已经走出实验室，活跃于临床实践，突破一个又一个临床治疗难题。生物制药比拼技术创新的新时代已经到来。

PD-1药物已经进入激烈竞争时代，那么下一个影响生物药产业走向的研发方向在哪里？

新一代CGT

四个升温方向：RNAi、iPS继续“快跑”

目前正在进行Ⅱ至Ⅳ期的细胞和基因治疗（CGT）试验有3300多项，表明该领域研发十分活跃。肿瘤、血友病、亨廷顿舞蹈病、镰状细胞病以及肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等，都是CGT临床试验涉及的领域。

CGT研究包括多能干细胞（iPS）、腺伴随病毒（AAV）基因疗法和免疫耐受技术等。参与者包括诺华、拜耳、美国国立卫生研究院（NIH）和一些大学等。

[热点1] 多能干细胞（iPS）

有多家公司参与多能干细胞研发，目前研发方向主要涉及神经疾病和免疫疾病领域。

美国Athersys公司正在将其获得专利的MultiStem干细胞疗法应用于治疗神经疾病、炎症、免疫和心血管疾病等适应症。对于缺血性卒中，该公司启动了名为Masters-2的Ⅲ期关键性研究，并与日本Healios公司合作，在日本以加速审批监管框架启动了Ⅱ/Ⅲ期临床试验。MultiStem获得日本PMDA的优先审查指定。对于移植物抗宿主病和造血干细胞移植，正在进行Ⅲ期关键研究。该适应症被美国FDA和欧洲EMA授予孤儿药认定，并且正在FDA的快速审批程序中。 

2019年8月，英国Orchard Therapeutics公司的离体自体基因疗法产品线包括5个临床阶段项目和葛兰素史克（GlaxoSmithKline）造血干细胞（HSC）基因疗法Strimvelis。Strimvelis于2016年获得欧洲EMA批准用于治疗腺苷脱氨酶缺乏症（一种引起免疫缺陷的常染色体隐性代谢紊乱），仍在等待FDA批准。

拜耳（Bayer）通过收购BlueRock Therapeutics建立细胞疗法产品线。BlueRock使用称为Cell+Gene专有诱导多能干细胞平台开发了用于神经疾病、心脏病和免疫疾病的细胞疗法。BlueRock于2016年由拜耳和Versant Ventures合资成立。

此外，CGT治疗持续性肺部感染的囊性纤维化（CF）也引起了研究者的兴趣。研究表明，可以使用CF患者的细胞制造iPS细胞，进行基因编辑以纠正这些细胞中的CFTR突变，然后将正常细胞重新植入CF患者的肺部，目前处于早期研究阶段中。

[热点2] RNAi药物

美国Alnylam公司可谓RNAi新型药物开发的先锋。该公司的Givlaari（givosiran）于2019年11月提前获得FDA批准，用于治疗患有急性肝卟啉症的成年患者，该药也在欧盟提交上市申请。Lumasiran是Alnylam另一款研究性RNAi药物，用于治疗Ⅰ型原发性高草酸尿症（PH1），目前正在进行全球性的lumasiran治疗肾功能不全儿童和成人PH1患者的Ⅲ期关键研究。如果取得积极成果，将在2020年初在全球申请上市。

这个领域还值得关注的是向乙肝病毒治疗的拓展。2019年8月，美国Arrowhead制药公司和杨森制药公司开始对包括RNAi药物JNJ-3989（ARO-HBV）或核苷酸类似物JNJ-6379用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染的不同联合治疗方案进行Ⅱb期研究。JNJ-3989是一种皮下注射的研究性抗病毒药物，而JNJ-6379是口服衣壳装配调节剂。

[热点3] AAV基因疗法

作为细胞和基因治疗领域的领航者，诺华已有上市产品Luxturna（voretigene neparvovec），用于治疗RPE65基因突变的遗传性视网膜营养不良。Luxturna利用腺相关病毒（AAV）将RPE65基因直接引入视网膜细胞中，以产生正常的RPE65酶，从而帮助具有足够数量存活视网膜细胞的儿童和成人患者恢复和改善视力。

美国Abeona Therapeutics公司则在开发EB-101（一种针对遗传性隐性营养不良性表皮松解的自体基因校正细胞疗法）以及ABO-102和ABO-101，后两者是基于AAV9的新型基因疗法，分别用于治疗A和B型Sanfilippo综合征（MPSⅢA和MPSⅢB）。

[热点4] 免疫耐受技术

美国Selecta Biosciences公司希望将其免疫耐受技术（ImmTOR）平台与几种针对罕见和严重疾病的生物疗法相结合，开发新的治疗方法。该公司正在开发主要候选产品SEL-212，以治疗慢性难治性痛风（包括痛风性关节炎）患者并解决其虚弱症状。

CRISPR

基因编辑扩靶：从Cas9到Cas3、Cas14……

CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）正发展成为一个强大的基因组编辑工具。尽管CRISPR研究处于早期阶段，但业界对CRISPR技术的兴趣在持续升温。CRISPR研究近期在美国已获得近20亿美元的资金支持。

2019年年初，美国Locus Biosciences公司和杨森签署了一项协议，开始进行CRISPR合作研究。Locus正在将北卡罗莱纳州立大学科学家开发的Cas3蛋白研究商业化，该蛋白会吞噬DNA，这与编辑材料Cas9的CRISPR技术不同。与单序列靶向Cas9不同，Cas3可以清除DNA菌株。根据协议，杨森获得了开发、制造和商业化CRISPR-Cas3增强产品的独家许可，该产品可攻击有害细菌，以治疗呼吸道疾病和其他器官感染。Locus针对大肠埃希氏菌的研究已经进入临床开发阶段，Ⅰb期临床试验是针对在尿道中感染大肠杆菌的患者。

同时，美国CRISPR Therapeutics和Vertex 公司正在合作开发CTX001。CTX001是一种研究性自体CRISPR-Cas9基因编辑的造血干细胞疗法，正在对严重血红蛋白病的患者进行临床研究。在患有输血依赖型β地中海贫血的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，第一位患者已接受了CTX001的治疗。还开展CTX001用于治疗严重镰状细胞病的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。Vertex和CRISPR Therapeutics也已经开始使用CRISPR编辑的T细胞治疗无反应性或复发性非霍奇金淋巴瘤开展试验。

美国Mammoth Biosciences公司的研究人员正在寻求开发一种检测疾病的家族遗传诊断工具。2019年3月，该公司获得了加利福尼亚大学伯克利分校的独家许可，获得一种新的CRISPR蛋白Cas14，该蛋白最多包含700个氨基酸，是其他Cas蛋白的一半大小。Cas14可查找双链和单链DNA以及RNA，以更好地分析和检测病毒或细菌。

在学术方面，密歇根大学、杜克大学和康奈尔大学等机构正在进行Cas3研究。

CAR-T

“小车”潜力巨大，适应症越接越长

30年前，研究者首次报道嵌合抗原受体（CAR），俗称“小车”。然而直到最近几年，该领域才进入临床实践。2017年FDA批准诺华的Kymriah用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）儿科和年轻患者；吉利德（Gilead）/Kite Pharma的Yescarta则用于大B细胞成人淋巴瘤。

目前，CAR-T的肿瘤学临床试验研究异常火热，“小车”越接越长，适应症从血液肿瘤到实体瘤又扩展到非癌领域。尤其是血液肿瘤适应症的研发，已经较为成熟，并且已有产品上市。

血液肿瘤进入收获期

除了已经上市的Kymriah和Yescarta，2020年，另有两种CAR-T疗法可能获得批准上市。2019年刚刚被百时美施贵宝收购的新基（Celgene），已经于2019年底向FDA提交了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市申请。并计划在2020年上半年提交bb2121（idecabtagene vicleucel，ide-cel）治疗多发性骨髓瘤的上市申请，bb2121是新基和Bluebird Bio公司合作开发的CAR-T候选物。此外，bb2121也显示出治疗多发性黑色素瘤的潜力，可延长患者生存期，但未能预防疾病复发。

早期项目方面，吉利德的研究性CAR-T疗法KTE-X19用于成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病，在名为Zuma-3的Ⅰ期临床试验中，单次输注KTE-X19后患者对治疗反应率很高。KTE-X19的Ⅱ期临床试验正在进行中。

比利时Celyad公司的CYAD-01则使用内部OptimAb制造工艺生产，患者的T细胞经改造后表达基于NKG2D的CAR。NKG2D是自然杀伤（NK）细胞上表达的一种受体，可与肿瘤细胞上表达的八种应激诱导的配体结合。CYAD-01正在Ⅰ期临床试验中，以评估治疗血液系统恶性肿瘤的安全性和临床活性。

法国Cellectis公司针对血液和骨髓瘤（包括ALL和B细胞ALL、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤）的CAR-T疗法开发也处于早期阶段。

我国科济生物医药（上海）有限公司的产品线值得关注，有11种以上的CAR-T候选物，包括针对GPC3、CD19、BCMA、Claudin18.2和EGFR/EGFRⅧ的产品。5项处于临床试验阶段，3项获得美国新药临床试验（IND）批准。

向实体瘤进军

CAR-T疗法用于实体瘤的研发，目前也很活跃，但大多数项目处于早期阶段。

安进（Amgen）的AMG119是一种靶向Delta样配体的CAR-T疗法，目前正在进行治疗小细胞肺癌的研究。Delta样配体在大多数小细胞肺癌肿瘤中表达。

上海斯丹赛生物技术有限公司开发的CAR-T疗法，适应症除血液肿瘤外，还在进行实体瘤的研究。该公司的ICTCAR014靶向CD19和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1），正在进行治疗非霍奇金淋巴瘤临床前开发，也计划开发治疗实体瘤。该公司的实体瘤CAR-T疗法产品线临床前和临床研究的适应症包括甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和尿路上皮癌。

美国Atara Biotherapeutics公司靶向于侵袭性实体瘤细胞表面高水平表达间皮素的CAR-T候选物ATA2271，用于包括间皮瘤、三阴性乳腺癌、食道癌、胰腺癌和非小细胞肺癌，正在进行临床前开发。

2019年8月，新基与德国Immatics Biotechnologies公司达成协议，共同开发针对几种癌症的继性T细胞疗法(ACT)，使用Immatics的T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）计划用于治疗实体瘤。

美国Tarveda Therapeutics公司在实体瘤研发方面也很活跃。该公司的PEN-866是Tarveda的Heat Shock Protein90结合偶联物平台上的首个微型药物偶联物，正在进行Ⅰ/Ⅱa期晚期实体瘤临床试验。Tarveda的PEN-221正在进行生长抑素受体2（SSTR2）阳性神经内分泌肿瘤Ⅰ/Ⅱa期临床试验。

拓展自身免疫疾病

除癌症外，CAR-T疗法还对自身免疫性疾病进行研究。

美国Cabaletta公司开发针对自身免疫性疾病的CAR-T疗法desmoglein3嵌合自身抗体受体T细胞（DSG3-CAART）。2019年10月其IND申请获得FDA批准，开始在寻常性粘膜天疱疮患者中进行人类首次临床试验。目的是确定DSG3-CAART的安全性和耐受性。

美国Atara公司正在开发针对癌症、自身免疫和病毒性疾病患者的治疗方法。Atara的同种异体T细胞免疫疗法候选物Tabelecleucel（tab-cel），目前正在开发用于治疗与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的移植后淋巴增生性疾病以及其他与EBV相关的实体瘤。Atara还使用针对特定EBV抗原的互补靶向抗原识别技术，开发了异源ATA188和自体ATA190 T细胞免疫疗法，可用于治疗多发性硬化症。

英国一家专注于使用调节性T细胞（Treg）治疗免疫系统疾病的细胞疗法公司Quell Therapeutics公司开发的CAR-T相关Treg治疗方法，以治疗实体器官移植排斥反应、自身免疫和炎性疾病。

美国Sangamo Therapeutics公司开发的CAR-Treg候选物TX-200有望进入临床，作为治疗HLA-A2（人类白细胞抗原A2阳性）错配肾移植排斥反应的一种有希望的方法。

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