505(b)(2)成功申请案例小析

此前笔者撰写的一篇文章和业界朋友交流了FDA505(b)(2)申报的基本要点（详见2019年12月19日本版），收到来自创新型药企的热心读者关注。从实际操作的角度来看，由于多数申报产品是对已批准上市药品进行不同程度的改变（如新的剂型、给药途径和辅料等），故申报成功的核心在于确定需开展哪些研究以支持该申报路径（包括参照药物的选定、桥接试验、临床前和临床试验、药物之间作用等）。

据悉，在2012-2016年间，FDA共批准了226个505(b)(2)，其中新配方或更换生产企业的申报占43.3%，数量最多，新剂型的占28.6%，新组合的占12.9%，而新分子实体和使用新原料的分别仅占2.2%和1.3%，主要是因为此类别通常作为505(b)(1)申报。

由于505(b)(2)申报的技巧和难度相对较大，往往因准备不足而难以通过或被划定为505(j)，故特别整理了几个成功案例，供业界参考与讨论。

Avycaz：新配方符合鼓励类范畴

2015年，FDA批准Allergan的Avycaz上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染（联合甲硝唑）、复杂性尿路感染如肾盂肾炎和革兰氏阴性菌感染。

Avycaz是头孢他啶和新型β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（avibactam）的复方制剂。阿维巴坦是新分子实体，针对丝氨酸为活性位点的β-内酰胺酶，而头孢他啶则是第三代头孢。FDA同意可用头孢他啶之前的安全性和有效性数据申报，并要求递交非临床、I期和Ⅱ期临床数据。因阿维巴坦难以开展单方研究，故主要是提供受试者服用复方后的安全数据，并进行了体外和动物模型研究来确定添加阿维巴坦后，头孢他啶对非敏感细菌的活性得到了恢复。

［点评］ 由于该产品符合美国GAIN（Generating Antibiotic Incentives Now）计划要求，属治疗威胁生命和严重细菌感染的新型抗菌药物，因而得以进入加快审评程序，并获得了除现有市场独占期以外的又一个5年数据保护。Avycaz也成为GAIN计划下批准的第5个抗菌药物。

Yosprala：老药与非处方药的新组合

2016年，FDA批准加拿大Aralez Pharmaceuticals 的Yosprala上市。Yosprala为阿司匹林和奥美拉唑缓释片，适应证是预防缺血性卒中和胃溃疡，针对的是服用阿司匹林的心脑血管疾病患者。由于心梗患者在初次发作后的六年内有二次发作的风险，故每天坚持服用抗血小板聚集的阿司匹林至关重要，但会引起胃溃疡和消化道出血，导致被迫停药。Yosprala每天服用1次，是老药和非处方药的处方型固定剂量复方，在满足治疗要求的同时确保了用药安全。其剂量为速效释放的40mg奥美拉唑和延迟释放的81mg或325mg肠溶包衣阿司匹林。速效释放奥美拉唑将胃部pH值提升至5.5以上之后，便可有效减少阿司匹林造成的胃溃疡和出血风险。

［点评］ 由于上述两种成分的已有数据和文献十分充分，FDA主要据此予以批准，同时要求开展批复前和上市后的安全性研究，但这并不影响其作为成功案例而被讨论。

Zuplenz：患者友好的新剂型

2010年，FDA批准Zuplenz上市，用于放化疗引起的呕吐和恶心。该药是昂丹司琼的舌溶膜剂，是一种可靠且使用方便的新剂型，采用MonoSol Rx公司的药物薄膜专利技术，适合吞咽不便的患者，不用喝水即可在口中溶解，有4mg及8mg两种剂量。昂丹司琼最早由GSK在上世纪80年代开发，是强效的、高选择性5-HT3受体拮抗剂，1992年美国FDA批准口服制剂上市，后又批准了口腔崩解片。

2008年，Par制药的分公司Strativa与Monosol Rx就舌溶膜剂专利授权达成协议，Monosol Rx负责生产。FDA在审批该产品时，依据的是昂丹司琼口腔崩解片的生物等效数据。Zuplenz的专利是2029年到期，其被批准后，先后至少有四家公司获得销售权，包括Strativa、Vestiq、 Galena等。Midatech Pharma在2015年以2975万美元的价格拿到特许经营权。

［点评］ 由于面临昂丹司琼口腔崩解片的竞争，该产品的销售在一定程度上受到了影响，尚未取得预期效果，后期市场表现需再观察。

Aristada：前药开发和长效给药

2015年，FDA批准Aristada上市，用于治疗精神分裂症。其成分为月桂酰阿立哌唑，是大冢制药明星产品Abilify即阿立哌唑的前药。美国Alkermes Inc.将其开发为长效注射剂，分为1月1次、6周1次和2月1次不同剂量，成为该产品的一大亮点。FDA在审评时参考的是Abilify日服的固体口服片剂和每天注射的针剂数据。

［点评］ Alkermes Inc.利用前药做文章，使大冢制药措手不及，后悔没有对前药进行保护。尽管后者试图阻止FDA批准Aristada和力求将其拖延到2017年12月市场独占期结束之后，但均未达到目的。另一方面，由于大冢早在上世纪80年代末期就申请了阿立哌唑化合物专利，开发出多个剂型，甚至是药片里含有芯片可跟踪体内动态的数字药片，故销售还没有因为Aristada的上市而受到太大影响。

　

Synera:为老药设计新的给药途径

2005年，FDA批准Synera上市，用于浅表静脉通路的镇痛、浅表皮肤切除术、电流干燥手术、皮肤刮除活检的麻醉等。Synera为美国ZARS公司开发的加热局部贴片，其成分为利多卡因和地卡因，二者的剂量均为70mg，其中利多卡因是早已批准的局麻老药。而地卡因是之前FDA未正式批准的外用局部麻醉剂，是酰胺和酯局部麻醉剂的组合，适用于完整皮肤。FDA在审评时依据的是已公开文献、临床安全和有效性研究，并要求提供药物代谢和药物动力数据。

［点评］ 为老药设计新的给药途径以赋予其新的使用特点，是差别化竞争的策略之一，并可广泛借助已公开文献，节约了资源和成本，提高了申报效率，同时易被市场接受。

小结<<<

505(b)(2)申报作为在美新药报批的路径之一，对于正处在国际化进程从量变到质变的中国企业来讲，具有现实和长远意义，是有效结合自身产品优势打造国际品牌的重要手段。

由于此类申报操作灵活性强，可利用的空间较大，也极富挑战性，是对核心竞争力的真正考验。希望有更多的企业在夯实内功的前提下，加快高端学习，熟悉规则，掌握技巧，积累经验，不断胜出。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。