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失眠症新药 上市受瞩目

发布时间:2020-01-23 00:35:33作者:路人丙来源:医药经济报

失眠症新药 上市受瞩目

市场这么大,研发为何不活跃?


失眠是个常见疾病,据估计有10%~30%成人受失眠困扰。这是一个巨大的未满足的医疗需求,然而由于安全、有效安眠药的开发并不容易,这个领域少有新药上市。

因此,最近FDA批准卫材失眠治疗新药orexin受体拮抗剂DAYVIGO(通用名lemborexant)上市,备受业界关注。


Orexin受体拮抗剂

  

FDA的这个批准决定,是根据两个安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果。

在一个较长的6个月的Ⅲ期临床中,5毫克、10毫克两个剂量DAYVIGO比安慰剂显著缩短病人自己感觉入睡时间。另一个较短试验(1个月)比较DAYVIGO在老年患者(女>55岁、男>65岁)与安慰剂或标准疗法对仪器检测睡眠时间的影响。结果显示,两个剂量的DAYVIGO击败了安慰剂,但未能击败对照药物。长期安全性试验显示这个药物没有停药反弹,常见副作用是困倦。

DAYVIGO为管控药品,本来是卫材与普渡药厂共同开发,2018年卫材把全部产权买回。2019年9月,普渡药厂因销售管制药品被罚而宣布破产。幸好卫材将产权全部买回而不受普渡药厂破产的影响,这对DAYVIGO的推广而言是件好事。DAYVIGO将在90天内上市。

Orexin受体是1998年才发现的。这个受体与能量代谢有关,很多企业还曾经把这个受体作为减肥靶点。但后来的研究发现,这个受体对睡眠的作用超过对能量代谢的作用:动物注射内源性激动剂会亢奋,而嗜睡症患者表达这个受体的神经元水平远低于正常人。

最早上市的Orexin受体拮抗剂是默沙东从先灵葆雅收购的Belsomra(通用名:Suvorexant),也被列为四类管制药物。这类药物的主要副作用是次日疲倦,所以用药7小时内应避免开车和其它复杂活动。


失眠药两大研发难点

  

失眠虽然是个影响广泛的疾病,但新药开发并不活跃。Orexin受体刚发现时还有不少大企业如葛兰素、强生参与,但后来都逐渐淡出。

一个原因是,已上市失眠药物有不少副作用,但新开发项目也难以克服与超越。

现在最主流的是GABA受体激动剂或阳性别构调控剂,如苯并二氮卓和非常流行的Z-药物。这些药物有不少副作用如梦游、依赖、停药反弹、次日疲倦等。有些副作用难以通过设计改进,如梦游动物模型估计不会很可靠。但次日疲倦与药物半衰期直接相关,是可以优化的指标。苯并二氮卓类药物通常半衰期很长,后来罗氏找到一个半衰期较短的药物Halcion,一度成为最畅销失眠药物,或许可以作为成功案例借鉴。

二是临床开发比较困难。睡眠是个安慰剂效应较大的疾病,击败安慰剂较难、击败标准疗法更难。另外,患者感觉睡着不一定真睡着,反之亦然。所以,有些试验需要在睡眠中心用机器测量睡眠时间。

此外,除了学习工作压力大可以引起失眠之外,很多常见大众病也伴有并发症失眠,如抑郁、AD、PD等常见疾病,都有高比例患者受失眠困扰。缓解这些慢性病症状和失眠的广谱药物,对于这些人群而言收益更大。另外,AD、PD这些老年性疾病患者对梦游、次日疲倦耐受性更差,因为摔跤对老年人是个很大致死、致残风险。

因此,失眠虽然仍是一个很大的未满足医疗需求,但安全、有效安眠药的开发并不容易。


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