国内创新药转折点真的来了

你好，me-first

2019年国内新药仍以上市药品的同类新药为主，但未来me-too、me-better将难以为继

转眼之间已经告别2019年。很多人都在感叹：时间为什么过得这样快？

爱因斯坦曾经用这样一个比喻来说明时间的相对性。他说，如果你在火炉旁和一个女孩约会，就会觉得时间过得太快。换句话说，对于一个心怀目标和任务的人而言，时间会过得很快。今天，无论是“一个亿”的小目标，还是“扬名立万”的大目标，只要你有着一个奋斗的目标，时间就会从你身边刷刷地飞过。2019年和未来都不例外。

真正的创新药me-first时代即将到来，弹指一挥间，坚持“长跑”，终点就会到达。

2019药审突破

在回顾2018年的时候，我们曾感叹那是一个群星璀璨的年度。这一年，国家药监局出台了一系列加快国内外抗癌新药上市的政策举措。而当年批准的抗癌新药数量比2017年增加了157%。尤其是2018年年底加快审批的数个PD-1抗体，使得中国免疫治疗新药与世界打了个平手。

2019年，国家药监局批准了大约50个新药上市，略多于美国FDA在2019年批准的48个新药（包括37个新分子实体和11个生物制品许可申请）。而值得注意的是，在2019年中国批准的新药中，国外跨国公司和国内企业各占了大约半壁江山。这说明国家药监局已经大大加快了国外新药的审批过程。对于国内药企来说，这既是挑战也是机遇。

自身免疫疾病批准3个生物药

在2019年批准的新药中，数个针对自身免疫疾病的生物药值得关注。

其中，两个抗体药的靶点都是白介素-17A（IL-17A）：诺华的司库奇尤单抗（Secukinumab，商品名：可善挺、Cosentyx）和礼来的依奇珠单抗（Ixekizumab，商品名：拓咨、Taltz）。作为炎症细胞因子，IL-17A与银屑病、银屑病关节炎以及强直性脊柱炎等疾病有很大关系。

有意思的是，除了几个抗IL-17A抗体一起进入了中国市场外，就在2019年尾的最后几天，西安杨森的抗白介素-23（IL-23）古塞奇尤单抗 （Guselkumab，商品名：特诺雅、Tremfya）也获得批准。虽然靶点不同，但古塞奇尤单抗的主要治疗对象也是银屑病。

这三个新药都与银屑病治疗领域有关，看似竞争性已经是很强了，然而他们还有一个共同的强大对手，就是目前稳居世界一哥位置的修美乐（阿达木单抗）。

治疗银屑病方面，古塞奇尤单抗声称战胜修美乐，成为临床首选。在治疗银屑病关节炎方面，依奇珠单抗也声称优于修美乐。在这方面不幸败阵是诺华的司库奇尤单抗，但诺华认为这仅仅是临床设计方面的差异而已。诺华对于司库奇尤单抗在治疗银屑病方面依旧信心满满。

目前这几个新药加上市场上已有的“老兵”，如抗TNF-α抗体阿达木单抗、赛妥珠单抗等，已经有接近“一个班”的士兵可以与银屑病及相关的自身免疫疾病“作战”。这对于全国约650万患者来讲，不能不说是一个福音。

当然，如同抗肿瘤的免疫激动剂一样，这些抗自身免疫疾病药物在抑制过度免疫反应的同时，也降低了患者的抗感染能力。人体免疫系统就是这样一个非常精巧的平衡系统，哪里都不能差一点。

中国AD新药元年

除此之外，还值得一提的是治疗和预防老年痴呆症（AD）的“GV-971”。这个药可以说完全是中国特色的新药。由于机制不明、疗效存疑，引起国内乃至世界各国科学家的争议。但是，对于缺乏有效药物的AD领域，任何产生一定临床效果的药品都是值得欢迎的。在机制和疗效两者不能兼得的情况下，疗效应该是更重要的评估要素。药监局这次有条件批准该药上市，期望通过更大范围的使用来检测其真正的疗效。而我们大概会在1～2年后看到这种真实世界结果。如果真能获得预期结果，那么2019年可以被称为中国AD新药元年。

me-first势在必行

总体来讲，2019批准的新药中，外国企业申报的还是以创新药为主（尽管不是中国首发），而国内新药则以上市药品的同类新药为主。

“仿制”（me-too）或者“优制”（me-better）并不失为一个创新的渠道，例如不少公司在研制针对耐药靶点的第N代新药。但是，这类创新也有难题，主要是因为没有掌握基础专利，所以游走空间也往往非常有限，加之企业之间竞争激烈，单纯仿制或优制难以为继。因此近年来，很多公司已经提前布局，决心实现向“创新”（me-first）转化。在今后3～5年里，我们应该会看到更多中国药企的原创新药。

在这个“破茧化蝶”的过程中，药物审批部门的作用是非常关键的。美国FDA的“创新引领发展”誓言这样写道：药监部门将支持医药工业在新药研发创新方面发展的每一步；药监部门将利用自身在新药研发、测试、生产以及临床疾病适应症方面的经验和知识，为企业提供科学和监管方面的建议，以推动新药进入市场。的确，推动创新药物进入市场，是药审部门的重要使命。

新药有风险，依然要坚持

毋庸置疑，新药有风险。根据2017年一篇来自美国波士顿伯明翰妇科医院、梅奥医学中心和耶鲁大学医学院的联合研究报告，美国FDA在2000-2010年间批准的222个新药（包括183个化学药和39个生物药）上市后，有59个被标示（Flagged） 有安全方面的问题。有61个被加上“有严重副作用”（Serious Side Effects）的“黑框”（Black Box）。而有3个新药最终被要求“下架”（Withdrawn）。有安全问题的新药大约占批准上市新药的1/3。但是，这样的风险绝不是我们停止或阻止新药研发的借口。事实上，正因为冒着这样难以预计的风险，安全有效的创新药才可能最终惠及患者。而这个风险必须由研究人员、企业和药监部门共同承担。只有这样，中国新药才能够得以发展。

这样讲，是因为我们在进一步向全球开放的大环境下，引导开发中国新药要有迫切感。

美国吉利德公司研发的乙肝新药Vamlidy（韦立得）2018年年底获得中国药监部门批准。就在不久前，吉利德公布了该公司研发的另一个乙肝功能性治愈新药TLR8激动剂GS-9688的临床结果。同时也宣布与美国Precision BioSciences公司合作，采用基因编辑方法彻底清除乙肝病毒基因。这几个“连环炮”很可能最终彻底治愈乙肝患者。乙肝在欧美是小众病，因此长期以来欧美企业对于研发治疗型乙肝新药兴趣索然。之所以近年来大张旗鼓，其目标正是庞大的中国患者群。此外，吉利德公司已经授权印度仿制药公司Mylan生产韦立得，中国企业恐怕连仿制的机会都没有了。这几个药物如果全部进入中国市场，对于长期以来一直在研发治疗性乙肝药物的中国企业而言，将是一次艰难的堵击战。

在这种情况下，除了创新突围，我们别无出路。而创新需要时间和坚持不断的投入。作为一个上世纪90年代初上市至今已经有30多年历史的公司，吉利德的股票至少在头15年内毫无起色并多次濒临触底。这家公司真正的起飞，是在他们的FLU、HIV、HCV、HBV等药物先后成功后的事情。

这些领域治疗水平将大提升

在最近的一次会议上，CDE展示了国家药监部门正在积极关注和审批的新药。仅仅在肿瘤免疫治疗这个领域中，就列举了包括免疫检查点抑制剂（PD-1抗体等，但也应该考虑正在发展中的免疫检查点激动剂）、治疗性单抗、治疗性疫苗（包括细胞、多肽和基因工程疫苗等）、细胞治疗产品（包括CAR-T、CAR-NK，以及曾经风行的LAK、TIL、CIK等）、溶瘤病毒（包括T-VEC、AAV以及其他病毒）以及其他免疫调节剂（包括一些非特异型的免疫刺激和抑制剂）。

这些领域在今后几年内将大大改变肿瘤领域的治疗现状，给每年数百万的肿瘤患者带来前所未有的生存希望。

结语

改革开放到今天40年，弹指一挥间。很多今天我们做到的事情，在40年前是不可思议的。如果再来一个弹指时间，中国成为新药创新大国也并非不可能。但是，我们需要有长期作战的准备。很多人要坦然接受这样一个事实：并非时间太短，而是你想要实现的目标很大。

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