K药新适应症与基因疗法争锋

目前，已有5种PD-1/L1抑制剂获得FDA批准治疗特定的膀胱癌患者，但只有其中一种即将进入一个不同的细分领域，并且可能与新型基因疗法成为竞争对手。

默沙东（Merck ＆ Co.）的Keytruda一个新适应症申请近日获得了FDA的优先审评资格，即对标准芽孢杆菌Calmette-Guérin（BCG）治疗没有反应的高风险非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的治疗。

有了优先审评资格，Keytruda新适应症有望在2020年1月获得FDA批准。但在此之前，默沙东需要面对独立的FDA肿瘤学专家小组进行答辩，这对于扩展适应症申请来说并不常见。

销售增长新动力

　　　

NMIBC是检查点抑制剂应用的新领域。Keytruda与竞争对手百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的Opdivo、罗氏（Roche）的Tecentriq、阿斯利康（AstraZeneca）的Imfinzi，以及辉瑞（Pfizer）和德国默克（Merck KGaA）的Bavencio均可用于肿瘤已经扩散到膀胱壁的肌肉层的局部晚期或转移性膀胱癌。

默沙东表示，2019年美国估计确诊8万个膀胱癌病例，其中约有75％是NMIBC。对于这些浅表癌症病例，常规治疗选择包括手术和BCG。但SVB Leerink分析师戴娜·格雷博斯（Daina Graybosch）指出，大约60％~70％的患者可能不会对BCG产生治疗反应或肿瘤复发，最终发展为转移性膀胱癌。

对于BCG无反应的NMIBC患者，目前治疗的金标准是切除整个膀胱，称为根治性膀胱切除术。但是，该治疗会导致残疾、死亡和生活质量下降。据格雷博斯估算，Keytruda在NMIBC这一适应症上的美国市场销售峰值可达2.5亿美元。

在2019年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，Erasmus MC癌症研究所的Ronald de Wit提供了Keynote-057研究的最新数据，该研究是一项单臂2期临床研究，是Keytruda新适应症申请的基础研究。

在该试验中，A组入组了NMIBC伴原位癌患者，Keytruda消除了41.2％的患者的癌症迹象（102位患者中的42位）。在这些患者中，保持没有肿瘤迹象的中位时间为13.5个月，其中57.2％的患者至少一年内保持完全缓解。而且，在21.1个月的中位随访中，该队列中没有患者发生肌肉浸润性癌或转移性尿路上皮癌（mUC）。

　

市场不乏竞争者

　　　

不过，即使Keytruda成为第一个进入NMIBC领域的PD-1/L1抑制剂，其也可能会面临来自其他疗法的竞争。

FDA最近还对一种基因疗法nadofaragene firadenovec授予了优先审评资格。格雷博斯指出，在涉及40名患者的Ⅱ期试验中，nadofaragene firadenovec在一年的时间里达到30％的完全缓解率和35％的无病生存率。近日，该药一项3期试验数据公布，完全缓解率达到53%。

除了基因疗法可能带来的潜在威胁外，Keytruda的竞争对手也在对NMIBC进行研究。BMS在CheckMate 9UT的2期研究中，尝试单用Opdivo或与BCG和与其在研的IDO1抑制剂BMS-986205联用的治疗方案。罗氏和阿斯利康的研究是在尚未接受BCG治疗的NMIBC患者中分别联用Tecentriq和Imfinzi。

Keytruda目前有两个获得FDA批准的膀胱癌适应症，均属于mUC：一个用于含铂化疗后的二线使用，另一个用于不适于含顺铂化疗的PD-L1阳性患者，不考虑其PD-L1的表达情况。

当前，Keytruda用于不适用铂类化疗的患者，仅限于PD-L1阳性评分为10分以上的膀胱癌患者。Tecentriq也受到类似的限制，只能用于那些PD-L1免疫细胞覆盖其肿瘤面积至少5％的患者。

Tecentriq此前膀胱癌适应症进展不顺，其在IMvigor 211研究中未能在后线治疗的患者中显示出生存获益，但最近的结果显示，与单独化疗相比，Tecentriq与化疗联合使用，可以将先前未经治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低18％，而且这与PD-L1表达状态无关。

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