2019学科国际大事评述

不知不觉又到年末。在即将过去的一年，药物经济学和结局研究依然保持着快速发展的势头，但与前几年相比，上升的态势有所趋缓。药物经济学的核心是成本-效用分析，为创新药进医保提供更坚实的真实世界证据。本文就2019年国际药物经济学和结局领域的大事件进行剖析，从中窥探其对我国卫生决策可能带来的启示。

事件     

美国市场化医改进入调整期

从当前美国医疗改革法案可以看出，美国在经历了奥巴马医疗的狂飙猛进以后，目前进入了长达十年的调整期。今天的美国市场，保险渗透率是历史上最高的，但是当初通过扩大社会安全网降低医疗费用的承诺并没有兑现。由于普通美国工作者很难享受到政府医保，雇主或者自费承担的商保是唯一的选择。当商保通过涨价向个体用户转嫁成本时，普通人群选择高免赔额或者低报销比例的保险则成了唯一合乎逻辑的选择。因此，尽管保费变化不大，实际保单含金量下降了，个人和社会的风险也增加了。

面对这种情况，解决方案一是削弱奥巴马医改的法案，另外依旧是市场主导的思路。从去年《美国人优先法案》开始，美国就开始了推进医疗市场价格透明化的运动。先是要求制药集团和药品福利公司公开药品交易的实际价格，然后是强制在药品广告中向患者告知药品真实价格，最后是发布行政命令令保险公司和医疗机构公开医疗服务的实际价格。此外，还开放了从加拿大进口低价药品的相关条例。

毫无意外，这些做法遭到了各个行业的抵触，医院不惜起诉政府来维持他们保密价格的做法。不透明的交易价格不仅是商业机密，也是碎片化医疗系统的特色。表面上看，这些价格似乎是市场谈判的结果，实际上整个社会会为信息不透明和低效的交易过程买单。一旦真实价格公开，能够在谈判中占据主动的大型保险集团和垄断医疗机构就难以获得更高利润。无论如何，如果这些价格信息真的能够公开，是对卫生经济学领域的一大利好，不过用政策对既得利益集团“割肉”的过程，注定不会一帆风顺。

事件     

真实世界证据应用范围更广

美国食品药品管理局始终走在真实世界证据应用的潮流前列。不久前，辉瑞宣布FDA基于真实世界研究批准爱博新（通用名：哌柏西利）新适应证的补充申请，联合一种芳香酶抑制剂或者氟维司群（下文简称ET）用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。男性乳腺癌这个治疗领域存在巨大的未满足需求。因为患者相对女性乳腺癌少见，使用传统的临床试验收集药品有效安全性证据相对困难，把适用于女性乳腺癌的药品扩大到两性是尽快扩大潜在市场规模的重要策略。

在本次使用真实世界证据支持监管决策的案例中，辉瑞公司用回顾性大样本患者数据基础分析证实了该药的显著疗效。因为此次获批的适应证与已批准的女性乳腺癌在分子分型、疾病分期和治疗方案上完全一致，一定程度上来说发生意外的风险较低。而该药新适应证的获批，其代表意义恐怕比实际意义更大。但近期也有一些公司尝试使用真实世界证据说服FDA却遭遇失败，比如Correvio公司已经在欧洲批准的新药vernakalant，个中原因值得逐案深度分析。

如今的创新药研发领域，面临着低垂易得的果实早已耗尽的尴尬境地。STAT的调查表明，大型制药公司自身的研发部门面临着投入产出比下降的困境，不得不倾向于收购和合作开发以获得具有潜在收益的创新候选药品。增量有限的市场中如何更加有效利用存量资源是关系每一个新药研发企业生存的重要问题。在民众对抗肿瘤、自身免疫性疾病和罕见病创新药批准呼声强烈，同时政府要求新药审批增速的背景下，FDA只能在一定程度上降低需要证据等级，背负更大的决策错误风险。真实世界证据远未实现标准化，在未来的应用过程中需要进一步在方法学上完善。

事件     

回顾性研究的可重复性危机

生命科学领域面临的可重复性危机早已蔓延到药物经济学和结局研究领域，尤其是心理学和营养流行病学成果的重复性。为了追求媒体的曝光或者自身职业发展，部分研究者使用带有倾向的、武断的研究设计和分析方法只为获得阳性可发表的结果。药物经济学和卫生政策研究常常使用创新但未经充分验证的方法和大规模的医疗数据。由于研究缺乏学界充分共识，研究过程中的自由裁量权极大，很容易出现相互矛盾的研究成果，或者利用规则漏洞操纵数据。

哈佛大学研究药物流行病学的Sebastian Schneeweiss教授建立了旨在评估药物经济学和结局研究可重复性的科研平台，并获得了美国政府的资助开展可重复性研究。他的团队建立的REPEAT项目平台，开展了一系列的结果复现研究，比较基于大数据平台的回顾性研究能够获得与临床试验相似的结果。他们的研究受到领域内研究者的高度重视，同时也遭到了一定程度的质疑。不少人认为这两种研究的范式差别太大，很难进行头对头比较；即使出现矛盾的结果，也不能说明回顾性真实世界研究的结论是错误的，因为很可能适用人群的取样和模型有着本质的区别。

事件     

支付方涉足药物经济学研究

由于立场差异，医疗系统的各方对药品和医疗器械价值的定义是不一样的。患者团体希望自付比例降低，增加药品可及性；支付方期待保险基金稳健运行；商业集团谋求更多经济利益；政府监管机构需要平衡决策时效性和不完全信息下的不确定性，基本很难达成共识。特别是药品的经济性评估方面，支付方对制药集团和咨询公司提供的经济学评估报告通常是不相信的。很多时候支付方需要自行评估，而不是直接使用制药公司提供的对自己有利的结论。

目前，一个值得注意的趋势是，支付方除了在价格谈判时变得更加强硬以外，也在逐步进入药物经济学和有效性研究的领域。在此方面，单一支付方和健康维护组织（HMO）的步子迈得更大一点。美国保险公司同ICER合作生产对制药公司不利的药物经济学研究证据已经是行业的一部分。凯撒医疗系统或者英国的医疗系统由于需要直接为成本负责，有很大的动力自己产生相关证据淘汰性价比低的治疗方法。近期在高等级医学期刊发表的有关高龄甲状腺功能低下人群添加人工甲状腺素的研究，是一个很好的例子。英国政府资助了一系列研究证实了额外添加激素对老年人群的收益有限，与安慰剂组相比没有显著差异。制药集团和医疗机构可能永远不会开展可能影响自身商品销售的试验，但是这些研究成果确是政府、支付方和民众所需要的，能够显著提高支付方在谈判过程中的议价能力。

事件     

私人资本进入医疗投资领域

在罕见病、创新治愈疗法和肿瘤治疗领域，机械地应用成本-效益分析是不可取的。因为包括卫生技术评估在内的一系列举措本质上是控费，而不是以病人受益和科技进步的立场出发。在高度奉行个人自由原则的美国资本市场，私人资本是支持新药研发和专科医疗机构扩张的重要推动者。众多创新药公司已经对美国市场“成瘾”，必须进入美国市场获得高溢价才能维持生存扩张。

由于目前美国的政策环境和支付制度普遍对创新公司激励不足，最糟糕的情况是研发机构被迫转向低风险的渐进式研发，在现有的药品结构上修修补补，满足于在同一类已获得成功药品类型中进行开发而不是另辟蹊径。甚至可能出现某些制药公司假装弯道超车，其实是在用存疑的临床证据加上各种场外因素影响药品监管机构获得批准。这样的情况多了，难免打击私人资本和真正创新者的积极性。因为资本是流动的，如果不能在医疗领域获得5%~6%的回报率，金钱就会流向其他更容易增值的领域。科学创新本身是具有高度不确定的，如果市场无法奖励挑战现有体制的创新者，医药领域就会止步不前。

结语<<<

相对成熟的欧美海外市场已经很难为普通的研究成果和从业人员支付高溢价，整个行业变得更加专业化和趋于理性。这个供需变化一方面是各大研究机构和大学越来越多地对接和相关专业毕业生纷纷转向药物经济学和结局研究领域，另一方面也是由于整体保险支付环境恶化，医疗机构和药企越来越难以承担日益高涨的交易成本， 以及国家医保和商保共谋调整报销价格。在价格战和成本控制的大环境下，学术部门也不能旁观，如果不能在合适的时候凸显这个学科对病人的价值、市场准入和学术商业推广上的作用，未来几年其可持续性可能会遇到更大问题。

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