以临床价值为导向，面向全生命周期管理

《药品注册管理办法》作为我国药品注册管理的重要部门规章，自颁布以来，在规范药品注册行为、引导药物研发、促进我国医药产业发展、满足公众用药需求等方面发挥了重要作用。随着科学技术的进步，公众用药需求的提高，特别是新修订《药品管理法》、《中医药法》、《疫苗管理法》的实施，以及国家药监局加入ICH，对药品注册管理提出了新的要求。为此，主管部门多次征求意见，足见国家层面的高度重视。

新意见稿亮点多

1.以临床价值为导向，优化审评审批流程，提高审评审批效率。

新征求意见稿指出，支持以临床价值为导向的药物创新，建立药品加快上市注册制度。对符合条件的药品注册申请，申请人可申请进入突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序，在药品研制和注册过程中，给予技术指导、全过程沟通、优先配置资源、缩短审评时限等政策支持，并用整一章节具体规定如何进行加快上市注册。

另外，新意见稿对临床试验申请采用默示许可制，CDE应当对受理的药物临床试验申请自受理之日起60个工作日内决定是否同意开展药物临床试验，逾期未通知的，视为同意。对生物等效性研究实行备案制，申请人按要求在CDE网站完成生物等效性研究备案后，就可以按照备案的方案开展相关研究工作。对药品上市注册，分别设置了完整路径（NDA），直接申请上市路径（ANDA）和非处方药路径（OTC），明确了各自申报路径的要求，做到与国际接轨。

鼓励有临床价值的药品尽快提出注册申请，以及优化审评审批流程，提高审评审批效率，让这些救命药物尽快上市，毫无疑问是供给侧改革在医药领域的重要体现。相信新的注册管理办法正式出台后，一定能够大大加快我国新药上市。

笔者留意到，此前CDE在其官方网站公开《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则》、《突破性治疗药物工作程序》、《优先审评审批工作程序》、《药物临床试验登记与信息公示管理制度》、《研发期间安全性更新报告要求及管理规定》等指导原则和文件，广泛听取各界意见和建议，说明加快审评审批的做法很快就会落到实处。

2.根据风险管理原则，面向全生命周期管理。

新征求意见稿要求持有人应当主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。并要求信息中心负责建立药品品种档案，汇集注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、检查、检验、审批、上市后变更、备案、报告等信息。以上做法同国际通行做法接轨，根据风险管理原则，面向药品全生命周期进行管理。

对于变更的申报路径，新意见稿没有直接作出规定，将依照中药、化学药和生物制品各自特点制定并发布变更的指导原则，个人认为，这一做法值得称道。确实，变更的情形比较复杂，想在一个文件中规程清楚比较困难。对此，近期CDE公示了《已上市中药药学变更研究技术指导原则》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》、《已上市药品临床变更技术指导原则》等多份指导原则征求意见。

新征求意见稿进一步落实了原辅包与制剂关联审评审批制度，在《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》中，也要求原料药发生变更应及时通知制剂持有人。制剂持有人应研究和评估原料药所发生的变更对制剂质量的影响，重点关注与制剂质量相关的原料药的关键理化性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更。根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。这一规定非常及时，对持有人进行药品全生命周期过程中的原料药管理具有非常重要的意义。众所周知，原料药在制剂的质量管理中具有非常重要的地位，原料药变更往往对制剂的安全性、有效性和质量可控性有着重大影响，比如难溶性药品原料药生产工艺变更，导致粒度分布，甚至颗粒形状改变，制剂溶出和吸收，甚至含量均匀度都可能与变更前不一致。

几点补充思考

1.关于药品注册检查和上市前GMP检查是否考虑合并。新征求意见稿中继续保留药品注册检查和上市前GMP检查的概念，建议是否可以合二为一为“批准前检查”。个人以为，GMP检查不能简单理解为GMP符合性检查，同时也是对企业承诺（注册文件）落实情况的检查。GMP第五条规定，企业应当将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。GMP与注册申请显然是有关联的，离开药品注册谈GMP是空中楼阁，离开GMP的生产没有质量保障。

2.有关“国内已上市药品的化学原料药可申请单独审评”。意见稿规定，国内已上市药品的化学原料药可申请单独审评。之所以实行原料药与制剂关联审评审批，并不是简单为了节约审评审批资源，避免审评审批资源浪费在没有制剂使用的原料药上，根本原因是质量贯穿生产全过程，从原料、辅料、包装材料、中间过程控制到成品是一个整体，任何单独的评价可能都不够科学。同样，原料药用于同一规范的制剂，制剂处方工艺不同，对于原料药质量要求可能就不同。如同样的片剂，直接压片和湿法制粒压片工艺，对原料药的物理属性要求可能完全不同。尽管EDQM有一个CEP程序，但CEP证书是药典适用性证书，证明质量符合药典要求，前提不是这个药品是否已经上市，而是有没有纳入EP。

3.关于质量和疗效一致的证明。通过ANDA途径申请上市的化学仿制药，通常经申请人评估，可采用生物等效性研究桥接参比制剂间的安全性和有效性数据，即通过证明与参比制剂质量和疗效一致来上市。新征求意见稿第三十六条规定，化学仿制药等，经申请人评估，认为不能开展药物临床试验的，申请人可提出豁免药物临床试验直接申请药品上市注册，个人觉得是否可以再讨论。豁免药物临床试验的前提是无需进行临床试验，不能开展药物临床试验或不便作为豁免的理由，因为需要开展临床试验而不开展药物临床试验以证明化学仿制药与参比制剂质量和疗效一致的话，则意味着可能无法证明质量和疗效一定一致。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿第二章中关于研究用样品的规定指出，如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前样药品进行药学对比研究。笔者以为，变更前的药品与参比制剂（RLD）一致，总归是有差异的，变更后与变更前样药品进行药学对比即使一致，如果差异多次累计，也可能与参比制剂不一致。该条同时规定，对于需要进行BE研究的，BE研究通常建议与参比制剂进行。是否可将“建议”改为“必须”，理由同上。如果建议与参比制剂进行，是否考虑一并说明哪些情况下能够不与参比制剂进行。

主管部门为完善相关条款已经做了非常多的工作，行业相信，今后相关政策会与国际更深入地接轨，并出台更多细则指导行业稳步、高质前行。

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