药用辅料不辅

一致性评价评的是辅料

日前，正大天晴的注射用盐酸苯达莫司汀与四川美大康华康药业的盐酸氨溴索注射液接连获批上市，视同通过一致性评价。注射剂一致性评价工作对于国内企业涉及注射剂的原料药、辅料、包材、灌装等工艺以及改规格、改基团品种都提出了更高要求。

更新换代加速

笔者最早接触到药用辅料英文单词excipient的时候，词典里的中文解释就三个字——赋形剂。尽管后来因为工作的缘故，笔者对药用辅料的了解有所增加，但认知还基本锁定在较窄的范围，并没有给予太多的关注。

直至几年前一致性评价工作启动，笔者才对这个产品领域有了新的认识，豁然间意识到，这是一个充满商机的大行业。记得当时有人说：“一致性评价在某种程度上是在对药用辅料的评价，辅料不辅。”回想起来，此言还真不为过。

按照国际药用辅料协会的定义，辅料是不同于活性物质和前药、在药物生产过程或在成药剂型中添加的任何物质成分。目前，全球药用辅料市场规模已达到40多亿美元，2021年有望达到81亿美元，辅料产品的更新换代明显加快，发展已进入快行道，但整个市场的竞争高度白热化，且布局高度分散化，知名的大企业包括伊士曼化工（Eastman Chemical）、 宝洁（P&G）、艾万拓（Avantor Performance Materials）、LLC、FMC和巴斯夫等。

从产业区位来看，欧洲是全球药用辅料最大市场，约占全球市场的32%，北美是第二大市场，但亚太地区市场规模增长最快，同时也是药用辅料原材料的主要来源地。

多功能需求增加

值得关注的是，共处理和预混技术的进步带动了多功能药用辅料的出现，尤其是其在直接压片制粒工艺中的独特表现，成为重点发展的趋势性产品。同时，新型材料不断涌现，如将纳米材料用于生产抗癌药物的辅料，以确保稳定性和提高给药效率等。对这些多功能和新型辅料需求的增加，加之近年来仿制药产量的扩大加速了产业的发展。

而辅料这一大类产品的内涵和外延亦正在发生重要变化。除了传统意义上理解的赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能。药用辅料已不再仅仅被认定是廉价的惰性物质，而已成为药物中增强活性成分属性、具有多重自身功效，并可能对药品的质量、安全性和有效性产生影响的重要物质。药用辅料要对稳定、释放和吸收有效成分产生影响并在制备过程中直接决定成药性。

药用辅料根据用途来分，具有稳定作用的有抗氧化剂、螯合物、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、pH值修饰剂；具有释放和吸收作用的有崩解剂、塑化剂、药物释放修饰剂、穿透增效剂、湿化剂、溶媒、成膜剂、生物粘合剂、封装物质、生物降解聚合物；具有成药作用的有药膏基剂、半固化赋形剂、稀释剂、乳化剂、助悬剂、凝胶剂、润滑剂、增效剂、压缩增强剂、膨胀剂、抛射剂等。

各国监管不尽相同

就辅料原料而言，高分子聚合物在混悬液、胶囊、片剂中的使用量很大，已占整个辅料产业产量的40%，总体收入的45%以上，其在增强粒度、稳定性及在靶点给药和缓控释方面的独特功效颇受制药企业青睐。使用量居第二位的为乳糖、蔗糖等，占总体收入的30%左右，其球状形态和多孔特质提高了流动性并降低了破损率，在呼吸道给药方面的优势明显。而甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、硫酸钙、碳酸钙、二氧化硅以及明胶也是使用量较大的辅料原料。

由于很多辅料厂家是精细化工、食品加工和化妆品生产企业，在产业快速发展的形势下如何进行有效监管，的确是一个难题，而各国监管部门的做法也不尽相同，孰优孰劣尚无法评判。

当前，我国实施的是药用包材、辅料与药品关联审评审批管理制度，尚未对药用辅料进行DMF备案管理，药监部门不单独接受辅料的DMF申报。美国FDA则采取的是DMF备案制而不是批准制，不做独立审评，不强制要求提交文件，提交与否由辅料持有人决定，但文件支持对审评进程至关重要。

欧盟对欧洲药典已收录的药物辅料采取适应性证书管理，以保证其符合药典规定的质量标准。对新辅料不采取单独审评，而是与制剂一并审评。出于风险控制的考虑，药品上市许可持有人必须确认其使用的辅料需要达到什么样的GMP要求以及是否要对供应商进行现场核查等。

大分子药需求增长

从未来产品开发趋势来看，行业内的焦点主要集中在提高药物可溶性和生物利用度，延长药物生命周期和提高制剂制备效率等方面，具体的需求则包括：新型辅料是否有助于难溶性新分子化合物药效的提升？是否有适合儿童和老年人的剂型？是否可不断提高缓控释技术？是否可增加产品选择的范围，如不同的给药途径等？是否便于服用、储存以及避免和酒精饮料产生双硫仑样反应？等等。

另外，随着生物技术药物的发展，生物类似物生产企业对于新型辅料的需求正在增长。与小分子药物不同的是，大分子药用辅料对确保药物稳定、克服生理屏障和精准投放等方面的要求苛刻，要更多地使用新材料、新工艺，以确保较高的生物利用度。大分子药物的辅料无疑将成为制药企业展开新一轮角逐的高端领域。

众所周知，我国真正意义上的药用辅料企业很少，杂、小、散是行业的基本特征，主要企业有山河药辅、黄山胶囊、红日制药等，但集中度很低。因门槛较低，行业仍处于不断洗牌的过程当中。目前，欧美国家药用辅料占整个终端制剂产值的5%~10%，我国则占3%左右，且我国使用的辅料数量和规格品种也远远低于西方发达国家，故具有很大的发展潜力。

作为全球的仿制药生产大国以及未来的仿制药出口大国，除了拥有广泛的原料药品种外，我们还必须在辅料领域赢得优势，才能确保较为完整的产业链。面对日新月异的发展态势，中国企业何去何从？走质量和创新路线看来是摆在我们面前的不二选择。

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