围攻无果，NASH或被抛弃

接二连三遭遇临床试验失败，曾经的“香饽饽”NASH正在失去光环。

投入巨大、失败太多

吉利德最近公布了NASH的一个Ⅱ期临床ATLAS的结果。这个试验招募392位严重纤维化（F3-F4）的NASH患者，比较ACC2抑制剂firsocostat、FXR受体激动剂cilofexor、二者双药组合，以及二者分别与ASK1抑制剂selonsertib组合与安慰剂对改善纤维化的影响。结果令人失望，用药48周所有用药组都没有显著增加无NASH恶化、至少改善一级纤维化患者的比例，错过该试验一级终点。

Intercept公司的FXR受体激动剂奥贝胆酸（OCA，商品名Ocaliva）今年2月在一个Ⅲ期临床用药18个月，把改善一级纤维化患者的比例翻倍（高剂量组23%、对照组12%），除此之外，目前NASH领域其他试验对于改善纤维化的作用都很有限，即便奥贝胆酸的低剂量组也未能与安慰剂达到统计显著区分。但有几个药物（尤其是甲状腺受体激动剂）对改善脂肪肝效果不错。

吉利德对NASH的投入是巨大的。cilofexor为吉利德以4.7亿美元从德国生物制药公司Phenex收购，因为有奥贝胆酸探路，该药算是个me-too药物，因机理得到验证所以应该是组合的核心。firsocostat为12亿美元从Nimbus公司买来的，ACC2是个老牌减肥靶点。ASK1则是个应激调控蛋白，selonsertib今年作为单方已经失败了2个Ⅲ期临床，加上其它机理药物后显然也未能有太大改善。这些组合涵盖了NASH的不同方面，可以算是围攻NASH。

失败的原因

NASH虽然有多个机理，可能从肝脂肪、纤维化、炎症等几个方面改善预后，但也说明该疾病的异质性和复杂性。理论上讲，这样复杂的疾病难以用单靶点药物控制，所以组合疗法应该更有效。组合疗法虽然疗效可能增加，但出现副作用的可能性也增加，对于机理复杂的疾病，副作用叠加可能性更大。此外，多数小分子药物毒性来自肝脏，而NASH是个肝病。除了单方副作用，药物相互作用的可能性也增加。最重要的是，药物组合或许能够成功，但不等于用排列组合围攻是寻找胜利组合的最佳策略。

虽然cilofexor可以算是一个确证靶点药物、可以作为组合的支柱，但这个靶点毕竟效果一般、副作用严重。虽然可以做一个着力点,但也要求其它组分承担更多责任。通常更有效的策略是,先用每个单方找一个较小适用人群，然后再通过系统优化组合扩大适用人群。但是，这要求我们对病理有足够理解和可靠的病人分型生物标记，而目前NASH还是一个笼统的大杂烩。

吉利德或放弃NASH

吉利德在丙肝药物上挣得盆满钵满，若能在NASH这个丙肝之后最大的肝病打开一片天地，当然是理想的结局。无奈，NASH确实是个高度复杂疾病，除了上述几个靶点遭遇失败，LOXL2、胱天蛋白酶、Galectin也已经在POC试验中失败。接二连三的失败，可能会让吉利德及其投资者失去耐心和信心，甚至可能淡出这个领域。

退出常见大众病而进入机理相对清楚、支付阻力较小的罕见病，是现在的一个潮流，赛诺菲刚刚宣布退出糖尿病、心血管，安进也在早些时候退出CNS。吉利德在自身免疫、血液肿瘤、CAR-T等也有较大布局，虽然最近几年在NASH投入非常巨大、买了几乎所有可能的新机理药物，但吉利德“快刀斩乱麻”放弃NASH也是有可能的。

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