低迷23年，如今一夜翻倍

ArQule如此百折不挠

生物技术公司ArQule最近很火，当然是因其被默沙东以每股20美元、总值27亿美元现金收购，市值立马溢价107%。

ArQule的主要资产是几个激酶抑制剂，其中最主要的是新一代BTK抑制剂ARQ-531。ASH年会上，这个产品的早期临床试验结果刚刚公布。9位使用65毫克剂量的CLL患者8位有部分应答，其中7位有C481S变异。这些患者都对化疗、CD19/20抗体、已有BTK抑制剂耐药。另外6位使用ARQ-531的Richter氏症（一种罕见淋巴瘤）患者也有3位出现应答。

其实，ArQule过去20年大起大落。从市值看：尽管一夜翻倍，但ArQule在1996年上市时就是12美元/股，算起来这23年才涨了不到70%。

起步于组合化学平台　　

ArQule最早是一家组合化学技术平台公司，为大药厂大量合成化合物。当时正值基因组被高速破解，制药界有个不切实际的幻想，认为组合化学和基因组这对“才子佳人”联手，将颠覆新药发现。

但是，面对柴米油盐的新药开发现实，两个平台的缺点都慢慢显露出来，真正的进展还需要20年的沉淀。

ROS、MET尝试都不顺利

ArQule早年做化合物库也挣了不少钱，后来地球变得越来越平，所以CRO在美国生存越来越难。

2005年，ArQule宣布退出化学服务行业而开始自己做新药。最早的项目是一种热带植物保哥果中分出的天然产物拉帕醌。这是一个机理复杂的抗癌药物，现在认为主流机制是该药物作为一个主要在肿瘤表达的还原酶NQO1底物，产生大量过氧游离基（ROS）而造成细胞坏死。坏死的肿瘤细胞释放大量免疫原性物质激活天然免疫系统，进而激活获得性免疫系统。然而，ROS如同pH，稍微有点变化会影响很多蛋白和信号通路。调控ROS可能有巨大用途，但也是个高度复杂的策略。即使有现在的技术支持，要找到最畏惧ROS变化的肿瘤也并非易事。

后来，ArQule开始走精准医疗的路线，核心资产是MET抑制剂Tivantinib。但这个产品2017年Ⅲ期临床METIC-HCC失败。

BTK抑制剂找对方向

与MET抑制剂相比，BTK抑制剂疗效要更明显。一代BTK抑制剂是共价抑制剂，所以依赖C481的存在。肿瘤耐药是激酶抑制剂不可避免的问题，所以开发应对耐药的换代产品是个永远的朝阳买卖。

可逆BTK抑制剂的开发虽然也非常困难，但与首创药物相比，如同修车与造车的区别，只要你能修好磨损的零件，这车能跑的几率非常高。与此相比，拉帕醌如同新能源跑车，虽然回报可能很大，但也需要更完善的技术支持。而通过组合化学与基因组联姻增加新药产出则如同高铁代替绿皮车，需要全行业参与。

ArQule历经二十几年磨难，如今为投资者带来丰厚回报，既是顺应历史潮流策略调整的结果，也是百折不挠意志品质的胜利。

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