逐浪精神神经类药物研发

当前，国内多个PD-1单抗的先后上市掀起了抗肿瘤药物研发上市的又一轮高潮。不论从全球还是国内研发管线来看，抗肿瘤药物研发的数量都占首位，竞争也非常激烈。除此之外，医药企业能否在其他领域找到新的机会？近期受到重点关注的首个国产阿尔茨海默病新药GV-971已获准上市，对于上述答案的求解，笔者就从精神神经领域谈起。

2018年，全球精神神经系统相关疾病药物市场达852.7亿美元，成为仅次于抗肿瘤和感染药物的全球第三大用药领域。艾美仕预测，到2020年，中国精神神经类疾病市场规模将达到甚至超过1000亿元人民币，国内精神神经领域药物市场近六年发展态势良好，平均年增长10%以上。

逐浪新热点

精神神经类疾病从表现类型上可以分为精神类、神经类和疼痛类三大类。精神类主要包括抑郁症、精神分裂症和失眠等；神经类主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫和重症肌无力等；疼痛类主要包括偏头痛、癌痛和纤维肌痛等。

据Evaluate Pharma数据所示，精神神经类药物的研发是国内研发热点之一，目前在研管线产品数量为150余个，占各领域在研管线产品数量的20%左右。从全球管线看，精神神经类药物在研数量排在抗肿瘤和抗感染之后位列第三位，其中，阿尔茨海默病、慢性/急性疼痛、帕金森症、精神分裂症和抑郁症治疗药物在2017年分别有589、447、239、161和124个在研产品。

1.全球概况

阿尔兹海默病的研发活跃度是以上几类药研中最高的，但主要集中在发现阶段、临床前研究阶段和Ⅱ期临床阶段。查阅资料发现，1998~2017年间针对阿尔茨海默病的药物研发已经失败了近150次，期间只有4种药物获得FDA批准（成功率仅有2.7%）；2019年，有大规模的Ⅱ期、Ⅲ期试验中止。

在全球范围内，阿尔兹海默病未来治疗趋势倾向于β-淀粉样蛋白靶向清除的直接疗法，而帕金森症则趋向于针对腺苷A2A受体的多巴胺辅助治疗；慢性疼痛市场中CGRP拮抗剂和NGF拮抗剂占据较大市场份额，急性疼痛市场中，COX-2选择性非甾体抗炎药（NSAID）增长迅速；在精神分裂症市场中，非典型抗精神病药物是主流，抑郁症市场中SSRI和SNRI类药物的份额持续萎缩，阿片受体调节剂份额将提高。

2.本土作为

本土企业在阿尔兹海默病和帕金森症的新药研发中逐渐兴起，最具代表的是近期获批上市的甘露寡糖二酸（GV-971）。另有处于Ⅲ期临床的八氢氨吖啶、在Ⅱ期的L-黄皮酰胺、处于Ⅰ期的AD-35和芬克罗酮。帕金森治疗药物以仿制为主，有多家仿制UCB的罗替戈汀和芬乐胺、US WorldMeds的沙芬酰胺。

精神分裂症中，本土众多药企亦集中跟进罗氏和大日本住友等开发的新药物，主要有罗氏的Bitopertin、大日本住友的鲁拉西酮、赛诺菲的伊潘立酮、雅培的左舒必利以及艾尔建的卡利拉嗪。

抑郁症在研的有奥生乐赛特、安舒法辛和去甲文拉法辛。疼痛领域在研仍然聚焦在阿片类药物治疗急性疼痛，有惠氏治疗急性疼痛的美普他酚、强生治疗偏头痛的阿莫曲坦、雅培治疗急性慢性疼痛的左舒必利、塞内斯制药手术后急性疼痛的吗啡-6-葡糖苷酸- PAION和国内企业治疗急性慢性疼痛的联苯乙酸氨丁三醇（NSAIDs）。

3.可重点关注的子领域

上述几个子领域中，建议重点关注两类产品，即国内未上市的潜力产品和国内已上海市但竞争尚不激烈的产品。如雷沙吉兰、罗替戈汀（化合物专利2020年到期）、伊曲茶碱、鲁拉西酮（2020年到期）、雷美替胺、沃替西汀（2023年到期）、维拉佐酮（2028年到期）、棕榈酸帕利哌酮（2019年到期）、多塞平和阿戈美拉汀（2020年到期）。

改良型新药有空间

由于创新药研发代价大，仿制药竞争激烈，所以改良型新药获得了越来越多企业的重视。长效制剂等新剂型考虑或布局应多在常见病、慢病，通过改良剂型能减少服药的频率，减少漏服的可能，在一定程度上降低患者的负担。具体到精神神经领域，如精神分裂症、抑郁症，甚至疼痛麻醉等，存在进一步开发的空间，而高技术难度的新型制剂，在延长产品生命周期方面具有持久性。

1.长效制剂

长效制剂的优点是可以减少用药次数，并保持药效的时长。在神经精神领域尤其是在精神分裂症的治疗中，长效制剂是该适应证的主要趋势。

已上市的产品包括双羟萘酸奥氮平长效注射剂，能够将奥氮平的药效最长维持至4周；阿立哌唑长效肌肉注射剂，原研由日本大冢和丹麦灵北制药公司联合开发，美国FDA于2013年批准，1个月给药1次；利培酮微球长效注射剂（给药频率为两周1次）；帕利哌酮棕榈酸酯超长效（3个月）注射液。超长效注射剂InvegaTrinza为全球首个也是目前唯一一个只需一年用药4次的抗精神分裂药物。临床上，InvegaTrinza使精神分裂的复发率降到了7%。

2.口腔膜剂

近年来，美国、欧洲和日本等国家和地区先后推出多种口腔膜剂产品，主要用于精神分裂症、偏头痛、阿尔兹海默病等疾病的治疗。口溶膜放入口中即溶，粘在给药部位不易吐出，可减少患者不配合服药的频率。Hexal公司研发上市的奥氮平口溶膜和利培酮口溶膜均用于治疗精神分裂症。

此外，口溶膜剂在儿童用药上具有独特的优势。2018美国FDA批准了用于儿童癫痫发作的氯巴占口溶膜（SympazanTM），由于儿童癫痫时不能吞咽甚或张嘴，较片剂和混悬液具有明显的临床优势。

再往前的2010年，美国和欧洲上市的口溶膜剂有昂丹司琼口溶膜、利培酮口溶膜、佐米曲普坦口溶膜、奥氮平口溶膜和苯甲酸利扎曲普坦口溶膜等。另外还有丁丙诺啡/纳洛酮舌下膜、丁丙诺啡/纳洛酮复方颊黏膜黏附膜和芬太尼颊黏膜黏附膜相继上市。日本上市的盐酸多奈哌齐口溶膜被用于阿尔兹海默病。

随着国外新型膜剂的兴起，新型口溶膜剂在国内也受到了越来越多的关注，江苏恒瑞、江苏豪森、齐鲁制药等很多企业开始展开对这一剂型的研究和开发。并有昂丹司琼口溶膜、恩替卡韦口溶膜、佐米曲普坦口溶膜、奥氮平口溶膜等多项品种获批临床。特别是恒瑞开发的昂丹司琼口溶膜、豪森的奥氮平口腔速溶膜和齐鲁的奥氮平口溶膜都已报生产。但国内尚无新型口腔膜剂产品上市。本土在研的还有马来酸阿塞那平舌下膜、甲磺酸雷沙吉兰口溶膜等新型口溶膜剂等。

小结<<<

对于本土医药企业来说，在精神神经领域，除了仿制一些有市场潜力的重点品种之外，也需要在新型制剂方面下功夫，形成差异化竞争。以临床需求为导向，关注国内外新的治疗靶点和新药物研发进度，逐步布局新治疗靶点新药物开发，力争在全球治疗药物的升级换代中占据领先地位。

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