抗HBV新药研发 剑指“病毒消除”

据统计，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者约2.4亿，肝硬化和肝细胞癌（HCC）等长期风险每年导致约60万人死亡，HCC是非洲和亚洲最常见的癌症之一。

在过去的20年，控制HBV感染药物研究已经取得了一定的进展，通过使用各种干扰素和小分子抗病毒药物，可以预防疾病向肝细胞癌发展。美国食品药品管理局（FDA）批准了多种乙型肝炎领域用药，以缓解肝癌的发生。

然而，这些药物中没有一种可以从感染细胞中消除HBV（即未能治愈HBV感染）。目前正在进行的研究项目能否攻克这个难关？　　　

不过，目前正在进行的HBV新药研究和开发计划的治疗策略，旨在实现清除或永久性清除HBV，沉默或消除共价闭合环状DNA(cccDNA)可望治愈HBV。各种新疗法正在积极开发，包括衣壳效应物、CRISPR/Cas9、TALENS、siRNA、进入和分泌抑制剂以及免疫学药物（如PD-1、治疗性疫苗等）。

新机制1 进入抑制剂

　　

人类牛磺胆酸钠协同转运多肽（hNTCP）作为介导HBV融合细胞受体的发现，促进其抑制HBV的用途进入药物开发。

MyrcludexB代表该类最先进的治疗剂，其靶向hNTCP介导的HBV进入细胞。MyrcludexB是一种合成的47氨基酸，N-豆蔻酰化脂肽，衍生自L表面蛋白的氨基酸序列。通过竞争性方式与该受体结合，MyrcludexB阻止病毒HBsAg结合，从而抑制病毒进入。虽然MycludexB对病毒控制和细胞内cccDNA积累显示出积极作用，但在Ⅰ期临床试验中观察到一些严重不良事件。MyrcludexB也显示出治疗丁型肝炎病毒的潜力，该病毒的hNTCP受体与HBV相同。

另一种抑制HBV进入的分子是厄贝沙坦（高血压药物）。厄贝沙坦具有干扰hNTCP受体功能，因此也显示其能够抑制HBV病毒进入肝癌组织细胞HepG2培养物。

新机制2 RNA干扰

　　　

RNA干扰是一种相对新颖的策略，其靶向基因表达水平的病毒复制，设计短RNA分子以靶向特定的病毒mRNA序列。进入细胞后，它们与病毒信使RNA（mRNA）杂交，并且所得的双链RNA被靶向降解。

ARC-520代表一种主要的siRNA分子，当与胆固醇结合时，在静脉内给药时可递送至肝脏。对黑猩猩的实验表明，ARC-520在降低循环HBV DNA水平以及血清HBeAg和HBsAg方面非常有效。在Ⅰ期临床试验中，ARC-520尽管观测到一些超敏反应，但耐受性相对较好。ARC-520在进入Ⅱ期临床阶段后，最近由于配方毒性问题而终止。

此外，研究证明，另一种RNA干扰药物RG7834可以降低人源化小鼠模型中的病毒抗原水平，该药降低慢性乙型肝炎患者中HBV DNA整合的HBsAg水平的作用，还有待进一步研究。

新机制3 基因编辑

　　

新型序列特异性核酸酶技术的最新进展已促使针对HBV的几种新型治疗方法的发展，包括锌指核酸酶、TALENs（转录激活因子样效应核酸酶）和CRISPR/Cas9系统等，它们通过病毒基因编辑，在降低细胞培养和动物模型中的病毒DNA和cccDNA水平方面取得了一些成功。大多数抗病毒基因编辑疗法充当诱变剂，在进入细胞时，其在cccDNA内的序列特异性位点处引起DNA损伤。

目前，锌指核酸酶已成功用于组织培养，可降低HBV水平，处于较早期开发阶段。

新机制4 分泌抑制剂

　　

在HBV患者体内，除了分泌感染性病毒粒子外，还有大量不完整的病毒颗粒从感染的肝细胞中释放出来，包括由HBsAg组成的球形和丝状颗粒（也称澳大利亚抗原）。研究者推测，这些颗粒大量释放，以诱导免疫耐受和耗尽。

基于此，已经开发出几种抑制剂如REP2139和REP2165，抑制含有HBsAg的亚颗粒分泌。Ⅰ期临床试验已显示出关于HBV病毒血症的安全性、耐受性和控制的积极结果。基于这些发现，Ⅱ期临床试验正在进行中。

新机制5 聚合酶抑制剂

　　

目前，核苷类似物抑制剂是慢性HBV治疗的主要方法。当作为单一疗法使用时，核苷类似物在抑制病毒复制方面非常成功，但不能从人体中消除病毒。目前有几种核苷类似物抑制剂正在开发中，旨在改进现有药物的药理学和耐受性。

比如CMX-157，是一种新型TAF前药。MIV-210则是一种在土拨鼠中具有抗病毒活性的核苷类似物。另一种新的无环核苷类似物是贝西福韦（LB80380），与恩替卡韦相比，显示出相似的治疗效果。这些新型核苷类似物，无论是单一疗法还是联合疗法，都有望超越目前FDA批准的疗法。

新机制6 免疫调节

慢性乙型肝炎的一个重要特征是由于T细胞持续暴露于高水平的病毒抗原而导致免疫衰竭的进展。几种抑制性受体如PD1和CTLA-4的过度表达与T细胞衰竭有关。因此，抑制PD-1表达的小分子可能导致T细胞再激活，随后可能产生消除慢性乙型肝炎的有效免疫反应。大多数免疫检查点抑制剂有可能用于任何需要免疫再激活的疾病，如黑色素瘤、淋巴瘤和其他癌症。

关于toll样受体（TLR）激动剂的最新发展，也已显示在调节针对HBV的先天免疫应答方面是有效的。GS-9620是一种TLR-7激动剂，在黑猩猩和土拨鼠的动物研究中显示出希望。用GS-9620治疗导致循环HBV DNA和土拨鼠表面抗原减少。

治疗性疫苗的开发代表了另一种针对慢性乙型肝炎的近期策略。目前正在临床上评估几种治疗性疫苗包括：GS-4774，由高免疫原性重组HBcAg、HBsAg和HBx表位组成；ABX-203，由HBcAg和HBsAg表位组成；INO-1800，由编码HBcAg和HBsAg的DNA质粒组成。

　

新机制7 cccDNA形成抑制剂

　　

“治愈”HBV的主要策略是沉默或消除肝细胞核中的cccDNA。cccDNA是病毒复制周期的主要元件，它作为包括pgRNA在内的所有病毒RNA转录的模板，随后形成后代HBV DNA基因组。cccDNA形成抑制剂的新型抗病毒疗法的体外和体内模型也显示出显著改善乙型肝炎慢性感染，目前处于早期研究中。

新机制8 沉默cccDNA表观遗传

病毒cccDNA本质上是一种稳定的微型染色体，通过表观遗传修饰沉默其活性的表观遗传药物（如epidrugs），可能成为一类治疗慢性乙型肝炎的新型抗病毒药物。

新机制9 核衣壳组装调节剂

新型直接作用核衣壳组装抑制剂或调节剂对HBV复制周期具有重要影响。它们可以干扰HBV复制周期的几个步骤，包括衣壳组装、逆转录，以及pgRNA和聚合酶蛋白包装。已开发出两类主要的核衣壳组装抑制剂，包括Ⅰ型杂芳基嘧啶（HAP）和Ⅱ型苯基丙烯酰亚胺（PP）或氨磺酰基苯甲酰胺（SBA）和衍生物。

NVR3-778是由诺华开发的SBA化合物（后来被强生收购），处于Ⅰa期临床阶段，并且当与PEG-IFN组合时显示出协同效应。在用人源化肝脏小鼠模型中用PEG-IFN联合NVR 3-788评估，证实了对HBV DNA复制和HBV RNA产生抑制作用。

JNJ-632（SBA）或Bay41-409（HAP）的体外研究显示，两种化合物通过阻止cccDNA的形成抑制病毒复制的早期和晚期步骤，并且在感染时添加这些化合物时降低细胞内HBV RNA水平和HBe、HBs抗原的产生。正在进行的临床试验还包括其他3种有效的核心组装调节剂：Ⅱ期的甲磺酸吗啡多糖GLS4（HAP），Ⅰ期的第一代核心蛋白质变构修饰剂（CpAM）JNJ56136379，以及一种新型改进的第二代CpAM。

与第一代抑制剂相比，新一代核衣壳组装抑制剂AB-506增加了核心蛋白的热稳定性，还能抑制小鼠模型HepAD38细胞中的pgRNA衣壳化。然而，今年10月，由于出现两例急性肝炎病例，Arbutus公司宣布终止AB-506的临床开发。

AB-423是另一种核衣壳组装抑制剂，已证明通过阻断pgRNA衣壳化有效抑制HBV复制。该化合物处于Ⅰ期临床研究中。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。