国家药品监督管理局药品审评中心官网日前发布《关于公开征求“对我国<以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则>中关于多规格豁免BE药学评价标准‘处方比例相似性’相关问题的问答”意见的通知》（简称《征求意见稿》），进一步对“多规格豁免BE”当中存在的行业困惑提出具体界定，引发产业关注。

“改规格”强调处方比例

我国已批准上市的药品中存在部分改规格产品，对这部分产品的再评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。伴随仿制药一致性评价的深入推进，关注针对药品规格的管理，防止不合理药品规格给临床用药带来混乱，是满足临床需求的重点工作。

2016年3月，原国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》提出，对于多规格口服固体制剂，如常释制剂片剂和胶囊，调释制剂肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等，可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。

不仅如此，2017年2月发布的《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑》，进一步强调改规格药品首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性，并对处方筛选、工艺优化、质量控制、稳定性试验等进行了规范。

遵循药物动力学的基本认知，药物动力学一致性是指药物进入人体内的量（Amount）和速率（Speed）是一致的。正因如此，行业普遍认为，不同规格之间的BE豁免也应当基于这一判断。

中国医药质量管理协会副会长孙新生告诉记者，综合分析监管部门公开发布的政策，同品种不同规格选择怎样的一致性评价方法，是否豁免BE存在前提条件。“是否线性，处方比例是否相似，溶出曲线是否一致，这些因素决定了产品是否能够豁免BE。”

此次《征求意见稿》进一步明确，“处方比例相似”是指以下两种情况：1.不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。2.对于高活性的药物，原料药在制剂中所占重量比例低。一是不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；二是各规格使用相同的非活性组分；三是规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。

“严把关”注重科学监管

豁免BE是基于常规的生理和治疗学的科学认知假设，即不同规格药物的血药浓度呈正比/等比关系，体现在临床疗效上也呈正比/等比关系，能够基于现有药学判断和已有同品种BE研究经验，假设受试规格的体内行为，可以推测出其他规格的体内行为，从而推断其疗效的递增或递减。

业内专家分析指出，要了解一个药物是否符合等比例豁免BE的要求，应该首先掌握该药物的三个重要参数，即药物的溶解速率、药物的安全窗口、药物的跨膜转运阈值，只有在此基础上科学设计合理的药物处方，才可能寻求药物的等比例豁免。

截至目前，仿制药质量与疗效一致性评价办公室已经先后发布了多批可豁免/简化BE试验、进行人体PK比较研究评价安全性的品种名单，总计超过60个品种基于科学监管原则准予选择更加灵活的一致性评价方法，满足上市药品的供应保障需求。

事实上，将豁免BE的政策应用于多规格药物的仿制药一致性评价过程中，例如某一致性评价品种，包含5mg、15mg、40mg、100mg四个规格，企业在制定BE研究方案时，如果各方面都符合豁免申请的条件，就可以只开展100mg的BE试验，另外3个规格均申请豁免，这无疑极大地提高了效率，降低了成本。

然而，究竟是选择体外溶出还是BE试验，不仅要基于药学科学进行考量，诸如BCS分类、崩解溶出、处方设计、制粒工艺、吸收阈值等，还需要审视企业上市品种的研究和开发策略。

北京医恒健康科技有限公司副董事长余立举例表示：“北京某企业的品种，在国外的上市产品豁免BE，但企业有信心在国内过BE，所以没有走豁免的道路，因为此前豁免BE的政策还不清晰，而且国内国外不是同一条生产线。这就涉及企业策略需要考虑。”

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