刚刚过去的2019年，制药界发生了不少令人眼花缭乱的事。2020已经到来，研发方向在哪里？

大众病“罕见”投资

各国支付部门资金面普遍都有缩减趋势，但伦理上不能选择哪些疾病有优先权，因此要求新药索价必须与价值挂钩。这在事实上把优先权给了机理清楚、病理单一、缺少与标准疗法、对毒副作用较宽容的罕见病。而常见大众病药物不仅技术上难以显示突出价值，证明这个价值也需要大量、高风险投人，逐渐成为罕见投资领域。除了肿瘤，其余大众病领域都经历了太多失败。

心血管疾病尽管没有足够的分子水平理解，但血压、血糖、血脂与血管疾病（CVD）关系相对清楚。间接降低CVD风险虽然难度很大，但因药物的广谱性仍有不小吸引力。

2019年最重要的进展要算PCSK9 RNAi药物inclisiran，其显示长期疗效、安全性和使用便利性，诺华因此斥资97亿收购Medicines公司。

另一个重要进展是SGLT2抑制剂，继续显示广谱活性如心衰、慢性肾病（CKD）疗效等。

此外，诺和诺德的口服GLP激动剂索玛鲁肽上市、Amarin纯鱼油制剂Vascepa的扩展标签，也是重要事件，但都是意料之中的事情。

慢性病药物开发已令人生畏，多个曾被看好的药物窗口越做越小，商业前景堪忧。如礼来的GLP/GCP受体双激动剂，虽然Ⅱ期疗效不错，但安全剂量窗口非常小，杨森制药将类似药物HM12525A退还给合作伙伴韩美。顽疾HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）击退若干药物包括Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠片，LCZ696）。

更令业界震动的，则是2019年12月巨头赛诺菲宣布退出传统优势领域心血管、糖尿病药物的研发。

中枢退行性疾病以AD、PD为主，其中AD投人最大，但损伤也最惨重。诺华/安进、百健/卫材2019年先后终止了BACE抑制剂CNP520、elenbecestat的开发，基因泰克/AC Immune则终止了粉状蛋白抗体crenezumab的两个Ⅲ期临床。虽然百健/卫材在分析Emerge、Engage之后准备递交粉状蛋白抗体aducanumab，但遭到业界一片质疑。

中枢药物在多年没有进展后，2019年发生了几个重要事件。杨森制药S-氯胺酮鼻腔喷雾制剂Spravato上市用于重症抑郁，Sage的别孕烯醇酮静脉滴注制剂Zulresso上市用于产后抑郁，都是重要里程碑。但这个领域更多的是挑战和阻力，Sage的口服换代产品Sage-217在重症抑郁Ⅲ期临床失败，艾尔健的改良Spravato抗抑郁药物则失败3个Ⅲ期临床。

其它慢性病药物也面临类似情况。安进/UCB的硬皮蛋白抗体romosozumab虽然批准上市，但适应症不如原来预测的宽，安进后来宣布退出CNS研发。辉瑞/礼来原来高度看好的止痛药NGF抗体因为安全问题只有一个疗效一般的剂量可能获批，大大影响商业表现。

NASH虽然热火朝天，但真正有商业潜力的目前看只有甲状腺素受体激动剂。ICPT的FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva）虽然成为第一个Ⅲ期临床成功的NASH药物，但副作用限制了其商业前景。吉利德的ASK1抑制剂selonsertib则失败两个Ⅲ期和几个组合疗法Ⅱ期临床试验，退出NASH并不令人意外。

罕见病成“香饽饽”

罕见病药物因机理清楚、标准疗法欠缺、毒副作用耐受程度较高、支付部门易接受等原因成为现在大小制药企业趋之若鹜的领域。基因疗法、RNA疗法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技术均指向这一大类疾病。

2019年最大进展是核酸药物的主流化。多家基因疗法被高调收购，一时间“洛阳纸贵”，可收购的基因疗法公司明显不够用。FDA批准了第二个RNAi药物Givosiran、inclisiran有望取代PCSK9抗体这一曾经被高度看好的药物，几乎所有RNAi生物技术企业也都与大药厂建立了合作关系。基因编辑产品进入临床，虽然大药厂布局尚在早期，但福泰等企业已经开始抢购。

mRNA药物也“千呼万唤始出来”，终于公布了一些早期临床数据，包括mRNA抗体。当然这些技术还在早期，必然会遇到一些bug，比如Zolgensma麻烦事就不少。

这些新技术也面临传统小分子药物的威胁。2019年FDA批准辉瑞小分子ATTR药物tafamidis和GBT的小分子镰刀细胞疾病药物Oxbryta，罗氏小分子药物risdiplam在SMA也显示与核酸药物类似疗效。

经典的罕见病中，主要进展包括：囊肿性肺纤维化（CF）三药组合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治疗药物。Reata的Nrf2激活剂Omaveloxolone在多个ROS相关罕见病显示注册水平疗效，加深业界对成药性的理解。新基的JAK2抑制剂fedratinib上市用于骨髓纤维化。

肿瘤分割为大量“罕见病”

肿瘤领域积累了足够的科学知识，又细分成多种在分子水平相对单一、可以各个击破的疾病，因此成为现在制药业投资强度最大、新技术发展最快的领域。

肿瘤领域2019年最重要的进展是KRAS抑制剂的闪亮登场。KRAS是最常见的变异致癌基因，被制药界“悬赏”已久，但成药性差。2019年终于有了突破，AMG510和MRTX849两个针对G12C变异的药物都报道不错的早期临床数据。

另一个重要靶点是BTK，百济神州上市了第一款中国企业独立研发的BTK抑制剂赞步替尼。礼来、默沙东等巨头则开始布局一代BTK抑制剂耐药后市场，默沙东27亿美元收购了可逆BTK领先的ArQule，礼来买了Loxo。

此外，首款XPO-1抑制剂XPOVIOTM上市，虽然毒性不小但毕竟是个末线选择。老牌重磅药物如PD-1、PARP、CDK4/6虽然也在扩大适应症或积累生存优势数据，但颠覆性进展有限。

PROTAC有两个老靶点产品进入肿瘤临床，主要是验证这个技术平台。

CAR-T则回归现实，除了几个血液肿瘤抗原外进展有限。CAR-T也面临ADC的威胁，与其说这个技术平台具有颠覆性，不如说CD19、BCMA是难得的耐击打靶点。另外，CAR-T的生产问题到现在也没有彻底解决，临床试验患者退组率太高、夸大应答率也受到质疑。

HER2似乎是实体瘤中最接近CD19的肿瘤抗原。三共的DS8201以高载药量、高局部毒性、高免疫激活力在严重耐药人群产生近100%疾病稳定率，被阿斯列康以70亿美元收购部分权益，又提前4个月被FDA批准。Fc改良的margetuximab、HER2双抗Z25也在不同方面超越已有HER2药物。

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