对于类风湿性关节炎（RA）领域来说，2019年是JAK抑制剂“发光”的年份。

今年8月，新一代JAK抑制剂乌帕替尼获准在美国上市，被业界认为是潜在的“重磅炸弹”。

在国内，托法替布仿制药全面开花。9月26日，正大天晴托法替布首仿上市；不到一个月后（10月23日），齐鲁制药托法替布仿制药紧随其后获得批准；继去年8月托法替布核心的化合物专利被全部无效之后，该药物的关键晶型专利也于今年11月6日被判全部无效；11月28日，托法替布通过谈判进入新版医保目录。新药方面，6月24日，礼来的巴瑞替尼获得批准在国内进口上市。

后续研发线上，目前有多款开发中的JAK抑制剂，有的可能成为突破性药物，但也有产品因安全性问题遭遇开发终止。那么，究竟哪些问题是JAK抑制剂研发中需要注意避免的？哪些方向可能有作为？

超越生物药

JAK抑制剂为RA一线选择　　

自上世纪末以来，生物疗法席卷了RA药物市场。抗肿瘤坏死因子（TNF）单克隆抗体药物在1990年代后期问世，并迅速成为全球知名药物类别。该领域中，连续多年荣膺全球“药王”的修美乐（阿达木单抗），更是吸引着制药行业的眼球。

生物疗法尽管在RA领域取得了极大的成功，但其仍存在局限性：即使专利到期，制造成本仍然很高；需要肠胃外给药；需冷链运输储存；固有的免疫原性。

随着研究者对RA免疫系统了解的不断深入，制药行业已经确定了未来免疫疗法的潜力靶点：小分子JAK抑制剂药物正成为RA一线治疗选择而备受关注。JAK抑制剂具有与生物制剂相同或更高的疗效，可口服给药，具有起效快的特点，并且在发生不良事件的情况下，由于半衰期短，所以可以迅速逆转免疫抑制作用，克服了生物制剂的诸多限制因素。

已上市新药

新一代产品克服“泛JAK”　　

作为近年来极具吸引力的一类RA药物，目前JAK抑制剂有3款药物在全球主要监管机构获得批准上市，分别是：托法替布（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）、乌帕替尼（Upadacitinib）。

从靶点看，JAK酶有4种，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。托法替布可有效抑制JAK1和JAK3的活性。巴瑞替尼为JAK1和JAK2抑制剂，能高效抑制JAK1、JAK2和TYK2。乌帕替尼则为JAK1选择性抑制剂。

乌帕替尼之所以成为新一代JAK抑制剂，是因其可减轻“泛JAK”现象。此前的JAK抑制剂可阻断一种以上的JAK酶，阻止多种细胞因子的信号传导。然而，该类药物的抑制曲线是剂量依赖性的，在较高剂量下，托法替布和巴瑞替尼均可阻断JAK家族的其他成员，导致“泛JAK”抑制作用。以乌帕替尼为代表的新一代JAK抑制剂，主要目的就是减少非选择性的“泛JAK”抑制，降低不良反应的同时又不会降低临床疗效。业界对乌帕替尼寄予厚望，Evaluate Pharma预计其在2024年全球销售额将达到25.7亿美元。　　

后续研发线

躲开那些“中招”地带　　

目前，还有多款处于开发中的JAK抑制剂，这些新药中，既有可能成为突破性药物，也有因安全性问题遭遇开发终止的产品。　　

开发进行时

与乌帕替尼一样，吉利德和加拉帕戈斯（Galapagos）合作开发的非洛替尼（Filgotinib）也是新一代JAK抑制剂。吉利德于今年10月首先在日本提交上市申请，目前正在审评中。此外，非洛替尼用于银屑病关节炎和强直性脊柱炎适应症的开发处于Ⅱ期临床试验阶段。

开发中的有望获得突破的JAK抑制剂药物还有：

安斯泰来开发的培非替尼（Peficitinib），可抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性，并且对JAK3抑制具有中等选择性。培菲替尼治疗RA的效果已在Ⅱ期试验中进行了研究，其功效与其他JAK抑制剂相似。

辉瑞开发的PF-06651600靶向JAK3，是通过修饰托法替尼的结构而开发的，具有不可逆的共价结合并优化其选择性，治疗RA研究正在评估中。

Incyte开发的局部使用鲁索替尼（Ruxolitinib），已证明其对银屑病有效，但与托法替尼一样，停药后并未持续改善。　　

遭遇挫折者

与此同时，JAK抑制剂的开发也遭遇到了一些挫折。

葛兰素史克开发的索西替尼（Solcitinib）对中度至重度斑块状银屑病患者进行疗效、安全性和耐受性评估，然而，在评估治疗系统性红斑狼疮的Ⅱ期临床试验中，由于严重的不良事件（肝酶升高、药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状）以及与他汀类药物相互作用，该试验必须提前终止，并导致该药进一步开发的停止。

Decernotinib是一种选择性的JAK3抑制剂，在RA中显示出与托法替布相当的疗效。然而，据报道，其引起中性粒细胞减少，且作为一种有效的CYP3A4抑制剂可能促进多种药物相互作用。因此，该药开发者Vertex决定不继续开发其用于RA的治疗。

JAK抑制剂在较高剂量下表现出“泛JAK”抑制作用，从而产生脱靶效应，引起感染、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞症（VTE）、血脂异常、胃肠道穿孔等不良反应。JAK抑制剂治疗窗口还受细胞色素P450促进的肝代谢和肾小球滤过的清除肾脏控制。与强效CYP3A4（如酮康唑）或CYP2C19抑制剂（如氟康唑）并用，或在患有严重肾功能不全的患者中使用，会增加药物毒性风险。这些都是JAK抑制剂上市后在临床应用和新药开发中或监管机构审评中值得注意的重要问题。

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