《药品注册管理办法》再次发布征求意见稿

细则在变化，新药的压力在增加！

继2019年10月国家市场监督管理总局发布《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品经营监督管理办法》的征求意见稿（以下简称10月版征求意见稿）之后，2019年12月国家市场监督管理总局再一次发布《药品注册管理办法》征求意见稿（以下简称12月版征求意见稿）。

征求意见稿多次发布，显示出业界和政策制定层仍有细则需要达成共识。本文针对与新药相关的个别具争议的细则进行剖析。

[焦点一]进口药利好有多大？

进口药、国产药进入同一赛道，在同类适应症竞标趋势下，进口新药优势显著。拼成本，进口新药多国申报可以分摊费用；拼上市速度、拼营销实力，进口新药依然占优。

2019年10月版《药品注册管理办法（征求意见稿）》，将“境外仿制药”分类从化学药分类中取消。2019年12月版《药品注册管理办法（征求意见稿）》又将“境外已上市境内未上市化学药”从化学药分类中剔除了，生物制品中“境外已上市境内未上市生物制品”也一并被删除。

境外生产药品的注册申请，按照药品的细化分类和相应的申报资料要求执行，这意味着无论是进口化学仿制药还是进口化学新药，都将与国产化学药在同一竞争渠道下竞争。

这引起了国内企业特别是国内新药药企的不安。在最近的医保谈判中，丙肝药采取了竞标进入医保的方式，对治疗方案的费用额进行排名，费用最低和第二低的治疗方案入选医保，国产企业歌礼最终无缘医保谈判目录。

医保对国产新药总的来说还是比较扶持的，这从多个国产新药进入医保拟谈判目录可以看出。但是，对于有进口新药的热门适应症，通过竞价方式进入医保，国内新药研发成本与效率未必在医保谈判中能有竞争力，特别是进口新药可以在多国同时申报上市，药物研发资料如多中心临床试验各类不同人种同时做临床研究，临床总数及人种研究的数量符合各国的上市要求，实际上可以实现临床研究费用在多国申报中分摊，可以这样分摊的还有药学研究。

国内新药企业还在起步阶段，在国内能按照合规要求按流程申报，资料周全且最终获批上市的生产企业数量不多。国内新药研发一个产品至少成本要一个亿，抗肿瘤药的成本更高。如果因医保PK价格而导致项目回报低且一再延迟，国内新药的利润回报将更多地受制于政策的不可确定性。

此外，国内新药项目更多是ME-too，靶点和治疗机制基本与进口新药相一致，基本就是在同一赛道竞争。进口新药如果与国内新药上市通道一样，进口新药的资料更合规就有可能上市速度更快，进口新药团队过往在国内已经积累了一定的新药推广资源，进口新药在营销上更具竞争力。

综上所述，多项政策的作用下，国内新药能够在赛道中胜出的企业不多。即使香港和科创板有了新的资金退出通道，但是最终退出的价格很有可能非常不乐观。项目回报差会导致投资者更倾向于投资非医药行业，这将大大打击国内新药研发创新的积极性。

[焦点二]利好中药企业？

利好的注册申报审批阶段，但并不利好中药上市后的使用。中药企业如果仅仅以药品注册这入门门槛要求自己，非常有可能输在未来的市场竞争上。

2019年12月版征求意见稿中，中药创新药未再要求应当突出疗效新的特点；中药改良型新药未再要求应当体现临床应用优势。但依然保留了“中药注册申请需提交临床价值和资源评估材料，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用。中药的注册申请，除按照本办法的规定办理外，其研制和注册管理还应当符合中药的特点，具体要求另行制定”的法规。

这意味着不再要求中药和化学药在同一跑道上竞争优劣。

然而，如果中药产品没有临床应用优势数据，没有符合西医认知的临床数据，那么西医就更有理由不处方中药了。2019年卫健委已经试水三级西医医疗机构的医生未受中医药培训不得处方中药。

由此看来，对于中药注册的利好，仅仅是利好注册申报审批阶段，但并不利好中药上市后的使用。中药企业如果仅仅以药品注册这入门门槛要求自己，就非常有可能输在未来的市场竞争上。

[焦点三]伦理委员会如何问责？

目前，伦理委员会常常只是走流程的“形”，存在许多不合规现象。此外，对于伦理委员会是否真的履行职责，在临床研究启动前基本上没有复核步骤。

“必要时，药品审评中心可以责令申办者调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验”，其中第一条就是伦理委员会未履行职责的情况。

国内临床试验开展必须通过伦理委员会审批。伦理委员会主要对涉及人的生物医学研究项目的科学性、伦理合理性进行审查，包括初始审查、跟踪审查和复审等，旨在保护受试者的尊严、安全和合法权益，促进生物医学研究规范开展，并在机构组织开展相关伦理审查培训。

然而在国内，伦理委员会常常只是走流程的“形”：不一定有真实的开会，开会不一定有会议记录，参会专家未必能够全数到齐，参会专家未必肯当场为结果签字，申报资料时常有代签名的现象。这些是国内伦理委员会常见的不合规现象。

伦理委员会理论上归属卫健委管理，伦理委员会未履行职责者如何发现，往往只能是在临床试验中发现不良反应之后才能追溯。例如2019年发生的“世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿”在事后追责发现，中国临床试验注册中心网站有所有的备案文件并且有对应的伦理委员会，备案制下这些管理都是以试验申请人发起统一记录的。

根据CDE关于公开征求《药物临床试验登记与信息公示管理制度》和《研发期间安全性更新报告要求及管理规定》意见的通知，药审中心仅对申请人登记的药物临床试验信息进行规范性和逻辑性审核，这种规范性和逻辑性的审核并不意味着药审中心与申请人就药物临床试验方案的科学合理性达成某种承诺和契约。这意味着，伦理委员会是否真的履行职责，在临床研究启动前基本上没有复核步骤。

[焦点四]原料药不得委托生产？

如何不违背MAH原则？没有原料药生产基地的新药研发机构怎么办？专注仿制药原料药开发的企业怎么办？原料药产能如何保证？

根据2019年12月版《药品生产监督管理办法（征求意见稿）》，“受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。”

对于没有原料药生产基地的新药研发机构来说要考虑：原料药不得委托生产，是否违背MAH原则？此外，是否阻碍新药研发的细则？

新药研发机构一般都想要保留原料药的上市许可持有人的身份，如果原料药必须自行生产，新药研发机构就必须并购或控股原料药厂。否则只能将原料药的国内权益和原料厂合作，原料药厂获得上市许可持有人的身份才可以供应原料药给新药研发机构。这只利于国内拥有原料-制剂生产一体化且有新药研发实力的如恒瑞、正大天晴和齐鲁。

因此，新药研发机构和原料药企业的合作会加深，甚至原料药企业可能成为新药研发机构最大的投资者。

除了新药研发机构，仿制药研发机构特别是专注于仿制药原料药开发的，未来只能将仿制药的研发技术卖给生产厂家而不得自己拥有原料药的批文。

另一方面，在环评、化工品管理从严的背景下，拥有原料药资质的生产企业在减少，国内可能会出现原料药产能不足，拥有原料药就拥有仿制药市场。非高净值的原料药产品面临淘汰。国内企业制剂想要在仿制药带量采购的竞争机制中胜出，必须有一套严格的成本和质量控制的供应链管理体系。

小结<<<

《药品注册管理法》及相关法律的修订，影响着医药产业发展的方向，政策难免会对处于头部的生产企业有所偏移。但是，政策门槛“护城河”如果太高，参与竞争的企业动力不足，就难免会发生289目录不少产品至今没人申报仿制药一致性评价的困境。法规作为一道最基本的准入门槛，除了考虑如何加快行业的发展，还要考虑政策的可执行性。

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