近年来，FDA505(b)(2)申报的受理数量已超过505(b)(1)，愈加受到业界关注。如赛诺菲的短效胰岛素注射剂Admelog、礼来的长效甘精胰岛素注射剂Basaglar等，中国本土企业也开始尝试在美国申报，如力品药业的盐酸帕洛诺司琼口腔粘膜等。

早在1984年，505(b)(2)因Hatch-Waxman修正案的通过正式纳入美国联邦食品、药品和化妆品法，旨在避免重复已经开展的相关研究，允许申报者使用参照药物的已有数据和文献申请批准新药，是介于505(b)(1)和505（j）之间并需要高度技巧和系列准备工作的申报路径（笔者称之为仿创药申报）。从申报的总体情况和趋势来看，505(b)(2)申报已上升为企业市场进入策略之一，故对其商业价值、操作思路和关键因素的研究也愈加具有现实必要性。

商业价值

当前，国际医药市场竞争已高度白热化，企业之间在空间上寸土必夺、时间上分秒必争的竞争态势凸显了505(B)(2)申报路径的独特优势——较低的风险、较少的成本和较长的市场独占期。

1.较低的风险 505(B)(2)可根据已批准参照药物的安全性和有效性提出新的申报，避免从头开发一个新药面临的高失败率。2.较少的成本 505(B)(2)可参考已批准药物的数据、公开文献、FDA拥有的相关临床研究成果，并可通过桥接试验免除非临床或临床数据，且批准时间在2~5年间，审批延搁的情况较少，资金投入大概在300万~700万美元之间，成本可被有效控制。3.较长的市场独占期 是505(B)(2)因需提供核心临床数据，故可视情申请3~5年的市场独占保护，孤儿药则可赢得7年独占期，排除了一定的竞争压力，有利于企业获取市场主导权。因此，无论是对于药企还是投资者而言，505(B)(2)综合性价比高，具有较高的商业价值。

候选药物

站在市场开发角度，505(B)(2)申报针对的参照产品群体主要为：品牌仿制药、孤儿药、前药、药械组合产品（如涂层和洗脱支架）、DESI类药物（Drug Efficacy Study Implementation，指1938-1962年进入美市场，仅依照安全性批准上市，但未进行有效性确认的药品，现尚有167个在售药品未进行有效性评价。DESI类药物中，有相当数量为皮科用药）。

505(B)(2)申报的新药参照品牌药物的修饰版或升级版，绝非简单仿制，需具备以下特征：新的适应证、快速起效的新剂量、新剂型、新的释药途径、新的原料药、已上市药物的前药、新型成分组合等。例如将静脉或肌肉注射变为口服固体制剂、减少服用次数、将处方药转化为非处方药、原料药变更为外消旋、手性或更换新的盐型、使用不同的辅料或改变为缓控释等。

以2015年美国Adapt药业成功申报的盐酸纳洛酮鼻喷雾剂为例，该产品用于治疗阿片过量服用引起的中毒，目标患者是海洛因服用者、紧急情况下首次接受该药和有服用阿片类药物史的患者，其参照的是之前已批准的注射剂型，并对比FDA之前关于注射剂型的有关数据，开展了桥接试验并在健康志愿者身上进行了生物利用度试验。该剂型相对老剂型而言易于服用，有效防止了针头感染且符合FDA鼓励申报的产品种类，申报后立即进入优先审评程序，4个月后获批，成为成功申报505(B)(2)的佳话。

合规借鉴

从根本上讲，“他山之石，可以攻玉”是505(b)(2)申报的关键内容——可以借用已批准上市药品和FDA拥有的数据和文献、无需重复开展临床试验证明新药的有效性。这些情况包括：将成人剂型改为儿童剂型时，该病种的病理生理学研究成果、药物代谢以及同类药物对比数据等足以推断对儿童有效；充分证据表明新的剂型和剂量与参照药物等效；依据速释剂型药代动力数据推演缓控释有效；如血压等指标无明显变化，可推断新的剂型、配方或剂量同样有效等。505(b)(2)一般无需开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验，而只要通过的I期临床桥接试验以证明药物安全有效。即使有的情况下需要开展Ⅲ期临床试验，单个研究即可且无需很多受试者。

例如，阿仑膦酸钠片是默克公司生产的、首个获得FDA 批准用于治疗妇女绝经后骨质疏松的药物，2005年4月，FDA在按照505(B)(2)审批新制剂阿仑膦酸钠加维生素D时，即要求针对添加维生素D做了单个药代动力临床研究。如原料中采用新的动物源性或植物有效成分，或者采取重组技术制备，也需要提供临床研究报告。

对于要提供哪些非临床试验数据，美国FDA颁布了总体指南，如在改换剂型和给药途径的情况下需要提供，有些情况下则可从简或无需提供。同时，提供一定临床数据亦可以减少或用于替代非临床数据。就药用辅料而言，如使用新的辅料或使用不同于参照药物量级的同样辅料，一般需要提供非临床研究数据。如申报药物的辅料已被FDA非活性成分数据库收录、与药物接触路径没有改变且使用量不超过该数据库规定的最大量级，则无需提供非临床研究数据。

科学申报

首先，申请者要确定申报的化合物以及拟针对参照产品开发的新功能或新领域，并对新申报产品的商业前景进行论证，包括市场需求、相似产品竞争态势、对投资人的价值、利润预期以及进入医保的策略等。待产品确定之后，即进入申报程序。接下来的关键一步是与FDA召开Pre-IND会议，征求FDA对相关研究、CMC 和临床试验计划等的意见，以尽可能地减少不必要的重复性研究，获得FDA对整个开发方案的认可和支持。在与FDA沟通交流的基础上，申请者需明确必须开展的研究内容、类型和数量，如桥接试验。

然后是设计CMC 工作流程和方案，准备好临床和非临床试验材料证明生物等效并开展稳定性试验等。在具体申报过程中，由于505(B)(2)在很大程度上可借鉴他方数据和文献，如要求进行临床试验，也可在递交非临床数据时同步开展，尽可能地缩短开发进程。

需要指出的是，鉴于505(B)(2)申报的技巧性，有关具体申报产品的讨论需要以大量的案例分析为基础，充分结合申报产品的特点设计申报路径和工作方案，并做好上市后的学术推广和营销准备。

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