《药品生产监督管理办法》再次征求意见，提出“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产”

12月10日，国家市场监督管理总局就《药品生产监督管理办法》再次征求意见。上一版征求意见稿中规定，“原料药一般不得委托生产”，引起业内人士的普遍质疑：“什么情况是‘一般’？”这次改为“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。”笔者觉得不妥。

发达国家并无先例

诚然，同制剂的物理过程不同，原料药生产主要是生物和化学过程，个性化更强，但不至于换一个生产企业，质量不一致，否则怎么能允许不同登记人生产同一原料药？相对于不同登记人生产同一个原料药而言，委托生产不同生产场地技术来源一致，生产工艺过程和质量控制过程基本一致，甚至可以完整拷贝，质量一致性理应更好，制剂的质量一致性基础自然更好。

很难想象，不同登记人采用不同的生产工艺都能生产出质量一致的原料药，用于同一种制剂的生产，包括同一药品持有人所生产的制剂和不同持有人所生产的制剂，而同一登记人委托不同生产基地却不能生产出质量一致的原料药来。

在国际上，我们也找不到欧美日等发达国家不允许原料药委托生产的规定。通常原料药DMF的持有人（Holder）可以是生产企业，也可以不是生产企业，整个原料药的生产过程可以在同一家企业完成，也可以由多家企业完成。医药中间体也可以提交DMF文件，其他医药中间体或原料药企业可以引用该DMF。原料药变更生产场地，包括中间体生产场地是允许的，只要证明变更前后质量等同即可。

分工合作强化责任

笔者不清楚为什么不允许原料药委托生产，总局没有在《关于制定<药品生产监督管理办法（征求意见稿）>的说明》中进行解释，也许是考虑到越过企业界限，原料药登记人和药品生产持有人就无法控制原料药生产过程，或者产品质量出现问题不好追责，其实这种担心完全是多余的。

现代社会就是一个分工合作的社会，一件最终产品总是由无数家企业共同合作完成，所有参与企业各自为自己的行为负责，下家为上家的客户，负有对上家的监督检查责任，同一件事情无论谁去做，要求一样，责任一样。

药品生产持有人在整个药品生命周期内对所生产药品质量负责。如果原料药供应商质量有问题，他可以去追责。同样，原料药登记人对所生产原料药的质量负责，如果他生产所用原料有问题，他也可以去追责。以此类推，企业分工可以有不同形式，但企业分界从来就不可能阻止责任分担，也没有降低产品的最终质量。相反，由于分工自由，大家各自负责自己最擅长的事务，工作效率更高，事情完成得更好，产品质量更有保障。

当然，如果参与的企业比较多，各自分工和责任不够明晰，个别企业存在偷奸耍滑也是有可能的，特别是在我国目前诚实信用体系还不是很健全的情况下。如何才能防止这一情况呢？内容完善的质量保证协议毫无疑问是可以起到预防作用的。笔者建议总局可否借鉴美国FDA颁布相关指南，指导大家如何起草一份高质量的质量保证协议。FDA《合同生产安排：质量协议》对合同生产各方责任、质量协议要素等都作了详细的指导。

新基地符合GMP规范

原料药和制剂进行关联审评审批，不仅是因为原料药的质量直接影响制剂的安全性、有效性和质量可控性，更主要的是，制剂的不同剂型、生产工艺对原料药的质量要求不同，离开制剂的药学、药理毒理、临床试验包括生物等效等数据，往往无法对原料药进行科学评价，但这并不意味着原料药不能进行变更，变更后无法评价，或者变更后无法等同。

委托生产本质上只是生产场地变更，相应的生产设备、检验仪器、操作人员变了，但这种变化远远小于生产工艺变更，小于不同登记人之间的差异。制剂企业连原料药供应商都可以变更，已通过关联审评审批的原料药委托他人生产又何妨，无非是要进行质量等同研究，提交相应的审评审批资料而已，这不正是所有可能影响产品质量的主要和重大变更需要做的工作吗？

笔者建议，改成“经批准或者通过关联审评审批的原料药委托他人生产，应该提交变更申请，批准后制剂方能商业化销售”。这样的操作很正常，新的生产基地至少要经检查符合GMP规范，生产工艺与变更前一致。

从药品管理法的角度讲，原料药连药品都算不上，从GMP的角度讲，离最终产品越近的步骤对产品质量影响越大，质量控制应该越严。原料药只是用于生产药品的药用物质，其生产过程对制剂的质量影响，通常不会大于制剂本身的生产过程。既然连制剂都可以委托生产，为何原料药却不行呢？希望有关部门三思。

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