最近震动业界的，莫过于Nature一篇论文提出的，ecDNA或许会带来癌症治疗领域的“第四次革命”。此前癌症治疗领域的三次革命分别是：化疗、靶向疗法和免疫疗法。那么，ecDNA到底是什么？

何为ecDNA？

自从基因和DNA被发现以来，我们一直认为，人体DNA和它们携带的基因信息只存在于两个地方：大部分存在于细胞核的染色体中，小部分存在于线粒体中。

但是，细胞基因这个“地月星空”并非是我们想象的那样简单。大约半个世纪前，不同学科的科学家们先后发现，在植物和动物细胞中存在一类游离于细胞核和线粒体外的小型DNA。这些DNA片段一般很小（200～400个核酸），每个片段又很不相同，在细胞浆内到处晃荡，因此被称为“小多散DNA”（Small Polydispersed DNA)。它们大多头尾相连形成一个双链环，所以也被称为“小环状DNA”（Small Circular DNA)。

而随着这个领域研究的进展，最近这类DNA片段又得到一个新的时髦名称——染色体外环状DNA（Extrachromosomal Circular DNA，ecDNA）。

　

为何“离家出走”？

几乎从一开始，细胞中的这些ecDNA就被怀疑是从细胞核的染色体中“脱落”出来的，这一过程被称为“微删除”或者“微缺失”。随着基因测序技术越来越普及和方便，这一猜想逐步得到证实。很多研究已经可以把“微DNA”与染色体中的“缺失”部分对上号，证实这些“微DNA”确实是“离家出走”的。此外，也有很多“微DNA”是染色体中相应基因的复制品。

这些不同来源的“微DNA”不但被抛弃在细胞浆中，有时也会被抛到血液中，成为我们通常检查的cDNA的一部分，我们不妨把它们称为“流浪基因”。“流浪基因”现象在生物界中非常普遍，不但跨越不同的细胞种类，也跨越了不同的动植物。

也就是说，我们原来认为的细胞核中的基因库根本不是“铁板一块”，而更像是充满各种“流浪基因”的一个星空。

这些“流浪基因”为什么要“离家出走”？是因为“外面的世界很大”吗？还是因为原来的细胞核已经不适宜居住了呢？到目前为止，我们还不能完全回答这些问题。

一种可能是因为我们基因组中本来就有一些“移动基因组分”（Mobile Genetic Elements, MGC）。这些组分（比如我们熟知的染色体端粒）在基因库中通常就有很多“重复片段”（repeats）。而这些组分也经常出现在ecDNA中。

另一方面，细胞本身具有的“错位修补”机制（Miss Match Repair，MMR），也有可能导致某些基因的重组和形成ecDNA。更应引起注意的是一些内源性病毒的基因，也会加入到ecDNA中。这些病毒基因片段具有高效重复拷贝的能力，因此如果整合到ecDNA中，就会加快这些基因的复制。

或颠覆人类基因工程结果　　

ecDNA的存在，给目前已经非常成熟的基因测序和分析工作出了一个大难题。很明显，不同细胞在不同情况下所包含的“流浪基因”很不相同。因此，除非将“流浪基因”也包括在检测之中，否则检测出的的基因组信息肯定是不完全的。而如果我们可以同时检测到染色体中的DNA和流浪的ecDNA，如何区分这两者也是个麻烦事。因为这两者对于细胞生理或病理状况来说，作用肯定是不一样的。

进一步说，这个问题有可能很大，甚至大到已经宣布胜利完成的人类基因工程结果也值得怀疑了。因为测序所采用的“短枪”法很难判断：那些被打断的基因片段究竟来自染色体，还是来自ecDNA？虽然这些散落的基因片段很小，但最高也可达到整个基因组的百分之几，因此它们对于全基因测序的影响不可小视。

肿瘤治疗新路径　　

与技术问题相比，我们更关心的是：究竟是哪些情况使得细胞产生这些ecDNA？细胞又是采用什么机制构建ecDNA？某些特定基因为什么会被包括在ecDNA中？如果这是一个暂时现象，细胞又如何处理这些ecDNA？如果是长期的作用，细胞又如何保留和传递这些ecDNA？这些问题都还是一个个大大的问号。最近的几篇研究报告，不但重新燃起了对这个领域的兴趣，也第一次为我们解开了肿瘤细胞中ecDNA的神秘面纱。

这些研究工作发现，至少50%以上的肿瘤细胞都可以查到ecDNA。而这些ecDNA中还包含类似EGFR这样的“癌症驱动基因”。这些癌症驱动基因看来并非简单地从染色体基因组中被拷贝出来，因为同时加入到ecDNA 序列中的还有一些推动癌基因表达的“驱动子”。因此，我们有理由认为，这些特殊ecDNA 是细胞癌变过程中的一环。但是，与染色体中基因变异不同，这些ecDNA在细胞分裂的过程中并不能可靠地从母细胞传递到子细胞。这种不可靠性使得肿瘤细胞变得更加多样，也就增加了治疗的难度。

尽管如此，这些最新研究结果还是让我们看到了一条理解和解决肿瘤细胞中“致癌基因”表达的新的可能性。

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