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关联审评审批 确保真正满足制剂要求

发布时间:2019-12-18 22:44:00作者:戴绪霖 石正国来源:医药经济报

关联审评审批

确保真正满足制剂要求


8月26日,第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议通过了《药品管理法》第二次修订,新修订的《药品管理法》第二十五条第二款明确规定:“国务院药品监督管理部门在审批药品时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评,对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准。”可以说,这是对现有药品关联审评审批制度在法律层面上的确认。

早在2017年,原国家食品药品监督管理局就在《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》(2017年第146号)中明确规定,各级监管部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请,CDE建立原料药、药用辅料和药包材登记平台与数据库,有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料,获得原料药、药用辅料和药包材登记号,待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。

2019年7月,国家药监局又发布了《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年 第56号),对这一制度再次进行完善。


批准文号不能证明什么


笔者就职于一家化学原料药生产企业,产品销往欧美等近10个国家和地区,2011年获得第一个CEP证书,已向欧美监管机构提交了20来份DMF文件。笔者认为,关联审评审批制度的本质就是DMF制度/登记制。和单独审评审批制度相比,关联审评至少有以下几个好处:

1.更科学。原料药、药用辅料、药包材都是生产要素,最终都是为药品制剂服务,所以,其最根本的质量要求就是满足制剂的安全性、有效性和生产工艺要求,单独审评审批无法有效评价。以同一品名规格的普通口服片剂为例,可能有的企业采用干法制粒,有的企业采用湿法制粒,有的企业直接粉末压片,对原料药的晶型和粒度要求就可能完全不同。同一规格的原料药无法“包打天下”,一个简单的批准文号证明不了什么。

2012年,笔者所在企业申请兰索拉唑肠溶胶囊,参考EP建立制剂质量标准,而当时国内所有兰索拉唑原料药的杂质限度均高于企业制剂规定的限度,无法满足生产要求。CDE要求笔者所在企业,要么采购回来后自己进一步精制到符合EP原料药要求,要么和原料药厂签订协议,必须达到EP原料药要求。

2.程序更节约。单独审评审批,原料药、药用辅料、药包材无论是否有制剂使用都要审评审批,对有限的审评审批资源是一种浪费。关联审评审批,只有在制剂有使用的情况下,管理部门才启动审评审批,更具有针对性。

3.信息公开。原料药、药用辅料、药包材生产技术含量较高,技术秘密不少。DMF/登记制下,企业可以仅向监管部门提交保密资料,而向制剂企业提供公开资料。由于企业秘密保护更有保障,原料药、药用辅料、药包材生产可以更放心大胆地向特定人员“敞开心扉”。

单独审评审批获得批准文号是否有制剂企业使用,大家不清楚,事实上的“死文号”很多,不利于制剂企业挑选供应商。而关联审评审批制度下,制剂企业可以很容易地从登记平台上获知原料药、药用辅料、药包材关联情况,了解该登记号所对应的产品是否为其他企业使用过。


持有人承担质量主体责任


原料药不是药品,一般不直接投入市场使用,但又与药品质量有十分密切的关系。为了提高评审效率,便于制药企业组织相关工作,引入关联审评审批制度,药品的化学原料药、相关辅料、直接接触药品的包装材料、容器等与药品注册一并审评,对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准,而不再走单独审评核准程序。这是之前药品注册审评工作的总结与提高。随着药品注册审评工作的推进,下一步很可能会将其他与药品质量有直接关联的从其他企业购进的经过批准的其他中间产品也纳入关联审评的管理范围。

关联审评审批下,药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任,自然有权利和义务对原料药、药用辅料、药包材的生产过程和质量进行监督,原料药、药用辅料、药包材企业自然有义务接受药品上市许可持有人及其委托人的监督。双方不是简单的贸易关系,更是一个由药品上市许可持有人负总责的质量链条。

也许在单独审评审批的情况下,原料药、药用辅料、药包材企业可以说:“自己的产品符合注册批准的标准要求,是合格的。”但在关联审评审批的情况下,原料药、药用辅料、药包材是否合格的唯一标准是,是否符合制剂的安全性、有效性和生产工艺要求。

我们知道,原料药、药用辅料、药包材的变更,对制剂质量有着直接影响。所以,原料药、药用辅料、药包材的变更应该通知制剂企业,并得到制剂企业的认可方可实施。以口服固体制剂的原料药为例,其变更如果涉及到物理属性的变化,如颗粒形状,即使晶型、粒度分布基本上没有变化,也可能影响制剂的含量均匀度。如果制剂规格<25mg或主药含量<每一个单剂重量25%的话,就应该证明制剂含量均匀度变更前后等同。所以,不仅要在批准上市前进行关联审评审批,批准上市后同样要进行关联审评审批。


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