美药品专利核心机制详解

橙皮书制度

     

药品专利链接制度实施的基础为橙皮书制度（也称“橘皮书”或“橙皮书”制度）。新药申请人在向FDA提交新药申请（NDA）时，需要提交该新药所包含的专利信息。具体包括以下专利：

★药品活性成分的专利；

★药品产品专利，包括制剂、组合物的专利；

★药品使用方法的专利，包括使用方法、适应症；

★不包括药品活性成分的制造方法专利、中间体和代谢物的专利等。

FDA在批准新药NDA申请后，会将其专利信息同步更新至《经治疗等同性评价批准的药物》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations）一书中。因为这本书的封皮为橙色，因此该书也通常被称为“橙皮书”（Orange Book）。

橙皮书在FDA官网上向公众公开，FDA每月会更新橙皮书内容，增补新批准药品的专利信息，并删除无效的专利信息。

     

专利申明制度

根据《Hatch-Waxman法案》，仿制药的上市申请程序为ANDA。ANDA不需要进行NDA中所要求的临床前动物实验和临床试验以证明产品的安全性和有效性，只需要提供仿制药与被仿原研药的生物等效性材料。仿制药申请人在提交ANDA时，除了申报资料，还需要对橙皮书中的专利信息进行申明，即专利申明制度。

专利申明共有四种类型，即：

★Ⅰ段申明（Paragraph Ⅰ Certification）：被仿原研药专利未收入在橙皮书中；

★Ⅱ段申明（Paragraph Ⅱ Certification）：仿制药涉及的被仿原研药专利记录在橙皮书中，但该专利已经过期；

★Ⅲ段申明（Paragraph Ⅲ Certification）：被仿原研药专利未过期，仿制药审评通过后，将等待专利过期后再上市销售；

★Ⅳ段申明（Paragraph Ⅳ Certification，PIV）：被仿原研药专利无效或ANDA中未侵犯原研药的专利。

对于Ⅰ、Ⅱ段申明，USPTO对专利申明的审查通过后，交由FDA继续对产品ANDA申请进行审评审批，审评合格后即可批准该仿制药的上市申请。对于Ⅲ段申明，FDA可在原研药未到期时就开始对仿制药申请人的申请进行审评，提前审批的起始时间点，ANDA审评合格后，FDA会颁发上市批准。仿制药申请人只需等待原研药专利到期后，就可以上市销售。而对于Ⅳ段声明，将开启专利挑战。

     

专利挑战

在仿制药申请人提出ANDA时所提交的专利申明为Ⅳ段申明时，即仿制药企业认为未侵犯原研药专利或原研药无效，即为专利挑战。

★仿制药申请人提交Ⅳ段申明，需通知被仿原研药专利权人。

★在接收仿制药申请人专利申明后，专利权人有45日的诉讼期，决定是否起诉仿制药申请人侵权。若在45日内，专利权人选择提出诉讼，法院在受理其诉讼后告知FDA。

★仿制药将进入30个月的遏制期。法院介入后，将受理诉讼请求并告知FDA，至此，仿制药进入遏制期。在遏制期内，仿制药审评继续进行，如果审评后仿制药合格，则予以暂时批准，但需等待法院进一步审理结果。

★法院判决或诉讼超期。若在这30个月的遏制期内，被仿原研药专利权人胜诉，则意味着仿制药申请人专利挑战失败，仿制药申请人需重新修改专利申明，仿制药暂时不允许上市，该段诉讼结束；若仿制药申请人胜诉，仿制药可以上市，首仿药额外获得180天市场独占期；若30个月后专利诉讼仍无判决结果，已经审评合格的仿制药允许暂时上市，待专利诉讼判决结果出来后，决定仿制药是否可以继续上市销售。

后期，原研药企业利用橙皮书机制，大量申请无意义的非核心专利，拖延仿制药研发和上市时间。因此，《更容易获得可支付药品法》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act, GAAPA，2003）对专利挑战制度进行了补充，提出“目录异议机制”。该机制规定，如果被仿原研药企业决定提起专利诉讼，仿制药ANDA申请人有权提起反诉，要求从橙皮书目录中删除专利或修改专利。此外，《医疗现代化法案》（Medicare Modernization Act, MMA，2003）要求30个月的遏制期只能触发一次，被仿原研药企业不能重复多次引发。

     

180天市场独占期

180天市场独占期（180-day exclusivity）是针对发起专利挑战的仿制药企业而言的权利。对于第一个通过专利挑战获批的仿制药，即首仿药，将获得180天的市场独占期。市场独占的起始时间为仿制药上市的第一天或者法院判决仿制药申请人胜诉的当天（由于法院可能出现审判延期的情况，所以按照最早的时间算），仿制药申请人将其上市计划或法院判决告知FDA，即触发市场独占期的计算。在此市场独占期间，FDA将不会批准该仿制药的其他申请人提交的ANDA。市场独占期自触发之日起，连续计算，不因任何原因暂停或中断。

后期MMA法案对180天独占期也进行了修订。规定原研药生产企业需与首仿药生产企业签订180天市场独占期、生产、销售的协议，并在签订之日起10日内向美国联邦贸易委员会（Federal Trade Commission，FTC）备案。其中包含几种丧失180天首仿药市场独占期的情况，包括：

★第一个仿制药申请人未能在规定时间（75天之内）上市相关产品；

★第一个仿制药申请人撤销申请；

★在规定时间内，仿制药申请人未获得暂时性批准；

★曾签订过违反《反托拉斯法》的商业合作协议等。

Bolar例外

Bolar例外是药品专利链接制度实施的前提，起源于罗氏制药诉Bolar公司专利侵权一案。由于Bolar公司的败诉，美国国会认识到专利法中药品相关条款存在的不足。由此规定，在药品专利到期前，为了药品上市申请，未经药品专利权人的同意而进行的进口、制造、使用专利药品进行相关试验的行为，不属于专利侵权。

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