未满足的临床需求在哪？

P-CAB制酸药如何逆境破茧？

酸相关性疾病是指一类与胃酸攻击作用密切相关的上胃肠道疾病，包括器质性疾病和功能性疾病。

PPI作为酸相关性疾病一线治疗药物已经有30余年使用历史，但该类药物在临床应用中还存在一些局限性需要改善。针对PPI的局限性，P-CAB药物成为最受业内关注的酸相关性疾病新类别药物。

一线制酸药PPI未解决的问题

常规质子泵抑制剂（PPI）是酸相关性疾病常用治疗药物，包括胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、非甾体抗炎药（NSAID）相关溃疡和幽门螺杆菌根除治疗。具有苯并咪唑结构的常规PPI不可逆地抑制H-K-ATP酶（质子泵），进而减少胃酸分泌，与组胺H2受体拮抗剂相比可更强力地阻断酸分泌。

但是，PPI起效缓慢，用药后需要几天时间才能够达到最大效果。而且三分之二的PPI使用患者，由于起效缓慢，在第一次用药后，胃食管反流病的反流症状没有得到充分缓解。并且，一半的患者即使在治疗3天后仍然有症状存在。其次，PPI的作用受细胞色素P450（CYP）2C19多态性的影响。第三，PPI夜间效果并不令人满意，而患者夜间酸突破（NAB）发生率较高。另外，PPI需要酸性环境来活化，但PPI在酸性条件下是不稳定的，因此需要肠溶包衣，对制剂要求较高。

在一些国家和地区，目前已经上市了立即释放的奥美拉唑和右兰索拉唑改良释放（MR）剂型，作为PPI的替代制剂用于改善夜间酸突破。右兰索拉唑MR是兰索拉唑的R-对映体，具有双重延迟释放作用可在给药后2小时和5小时内达到2个峰值浓度。但是，与常规PPI相比，这些药物仅仅在控制酸分泌方面优势并不突出。

P-CAB先行者因“肝毒性”折翼

为了克服酸相关性疾病上述未满足临床的需求，开发常规PPI替代制剂和新型H-K-ATP酶抑制剂尤为必要。钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）是全新机制的新一代抑酸药物，通过竞争性阻断H-K-ATP酶中钾离子的活性，发挥抑制酸分泌作用。

与PPI相比，P-CAB具有起效快、持久和可逆抑制胃H-K-ATP酶的作用。但是，该类别的药物研发，曾因肝脏毒性或者疗效问题遭遇挫折，因而至今只有3个药物获得批准上市。不过，还有多个新药已经进入临床试验开发阶段。

第一个进入临床研究的P-CAB药物是先灵葆雅的SCH28080，在临床开发过程中由于肝毒性而停止。随后，Altana制药公司的Soraprazan（BY359）也因同样的问题停止开发。AZD0865（linaprazan）是另一个终止研发的P-CAB药物。

只上市3个P-CAB药物

首个获得监管机构批准上市的P-CAB药物是韩国柳韩（Yuhan）公司开发的Revanex（Revaprazan Hydrochloride，盐酸瑞伐拉赞片），首先在韩国上市用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及胃炎（目前该药亦在印度获批上市）。瑞伐拉赞具有P-CAB快速起效的特点，然而其酸抑制作用并不优于常规PPI。瑞伐拉赞至今尚未获得监管机构对其胃食管反流病治疗适应症的批准，限制了该药在更大市场的推广。

2008年6月，深圳致君制药有限公司（现更名为“国药集团致君（深圳）制药有限公司”）与韩国柳韩签订合作协议，获得了瑞伐拉赞在国内的开发权，并进行申报。不过，国药集团于2015年12月撤回瑞伐拉赞（瑞普拉生）的注册申请。

第二个获得监管机构批准的P-CAB药物是武田的Takecab（Vonoprazan fumarate，富马酸沃诺拉赞片），于2014年12月首次在日本获得批准，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、预防服用低剂量阿司匹林期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发，预防服用非甾体类抗炎药（NSAID）期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发；辅助用于幽门螺杆菌根除。沃诺拉赞不需要肠溶包衣，在酸性环境很稳定，可以在未进食的情况下服用，并很快被吸收，在作用部位具有长时间的稳定性，并且具有令人满意的安全性和耐受性。因此，沃诺拉赞对治疗酸相关性疾病未满足的医疗需求提供了新选择。2016年，武田在日本推出了含有沃诺拉赞方便患者使用的组合包装VONOPION Pack（沃诺拉赞/阿莫西林/甲硝唑）和VONOSAP Pack（富马酸沃诺拉赞/阿莫西林/克拉霉素），分别获得批准上市用于根除幽门螺杆菌。

目前，沃诺拉赞仅在日本上市，但武田正在进行一项国际试验，对中国、韩国和马来西亚等亚洲地区糜烂性反流病患者进行沃诺拉赞与兰索拉唑的疗效比较研究。与此同时，武田正在开展沃诺拉赞在中国进口申请。国内企业山东新时代药业已完成该药人体生物等效性研究，正大天晴药业进行中（招募完成）。

韩国CJ HealthCare公司开发的Tegoprazan于2018年7月获韩国食品药品安全部（MFDS）批准上市，用于治疗胃食管反流病和糜烂性食管炎。临床研究显示：Tegoprazan与埃索美拉唑治疗糜烂性食管炎不劣于埃索美拉唑40mg，不良事件发生率二者相当，并且Tegoprazan耐受性更好。

Tegoprazan最初由辉瑞研发，2008年授权给RaQualia Pharma（从辉瑞脱离）合作开发。2014年该药物由RaQualia Pharma授权给CJ HealthCare，2015年CJ HealthCare与山东罗欣制药签订在中国共同研发酸相关性疾病的协议。Tegoprazan用于治疗胃溃疡和螺杆菌感染的研究目前处于临床Ⅲ期。2017年7月，中国批准了山东罗欣制药提交的Tegoprazan的临床试验申请，该公司已经在中国启动了用于治疗胃食管反流疾病的临床I期研究。

1个“重磅炸弹”潜力药

IQVIA数据显示，目前已上市的3个P-CAB药物，就其首次批准上市国家的市场表现来看，可能受到市场容量小或者获批适应症相对少等因素的影响，韩国上市的2个产品表现一般。瑞伐拉赞在2016-2018年由108万美元下滑到86万美元，Tegoprazan在去年上市后销售金额也仅有5729美元。

而在日本上市的沃诺拉赞市场表现非常优异，2018年销售金额超过5亿美元。随着沃诺拉赞临床应用深入和在更多国家/地区批准上市，未来该产品的市场将继续快速增长，咨询公司GlobalData预测其年销售金额将达到10亿美元以上，是“重磅炸弹”潜力者。

此外，还有一些P-CAB药物处于临床较早期开发中，如韩国柳韩的YH4808、韩国Daewoong公司的DWP14012，以及我国南京柯菲平的盐酸柯诺拉赞片。

总结<<<

就目前P-CAB类制酸药物整体而言，不论是市场开发能力，或者是获得批准适应症方面，沃诺拉赞都明显处于领先地位。继PPI之后，P-CAB药物是最受业内关注的酸相关性疾病新类别药物。

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