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备受期待却无“产出” IO小分子药“卡”在哪?

发布时间:2019-12-05 12:30:16作者:李勇来源:医药经济报

近年来,免疫疗法的成功已使癌症治疗从传统的化学疗法、放射疗法和靶向疗法进入了一个令人兴奋的肿瘤免疫(IO)新时代。IO单抗已然诞生了不少“重磅炸弹”。

而与单抗相比,IO小分子药依然有其独到优势:除了低成本和方便生产之外,还可解决临床反应低和耐药性问题等。但是,IO小分子药研发进展缓慢,至今未有新药上市。为什么?


大分子PK小分子

   

研发进度PK:大分子迅速,小分子落后

当前,IO包括免疫检查点抑制剂、嵌合抗原T细胞疗法、具有肿瘤浸润性淋巴细胞的过继性细胞疗法以及针对病毒(例如人乳头瘤病毒)的癌症疫苗等。

IO大分子药方面进展神速。2011年,第一种具有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制性抗体、百时美施贵宝的Yervoy(ipilimumab)上市;2014年,程序性死亡受体1/配体1(PD-1/PD-L1)抗体、默沙东的Keytruda(Pembrolizumab)和百时美施贵宝Nivolumab(Opdivo)上市。目前,多个IO单抗已成为“重磅炸弹”。

免疫检查点抑制剂的成功,使得免疫疗法成为许多肿瘤类型的新标准疗法,并促使目前超过十种类似抗体在全球范围内获得监管机构的批准,数千项临床试验正在积极开展。

而另一方面,尽管IO取得了飞速发展,并且预计不久将有更多抗体药出现,但IO小分子药的研究则处于落后状态。


为何开发小分子?与单抗相比,小分子优势很多

与单克隆抗体(mAb)相比,小分子免疫治疗还有不少优势。IO小分子药不仅可以针对类似于mAb的免疫抑制机制,而且可刺激mAb无法达到的先天或适应性免疫细胞中检查点蛋白下游的细胞内途径。IO小分子药单独治疗或与细胞外检查点mAb互补或协同的治疗方法,可解决临床反应低和耐药性问题。同时,除低成本和方便生产外,IO小分子药还可提供更好的药代动力学和药效学参数,如口服给药和更灵活的临床剂量,还可诱导相对急性的抗肿瘤功效,从而避免单克隆抗体的全身免疫原性。

尽管对“非经典”细胞外/细胞内免疫肿瘤靶点的小分子药物发现策略知之甚少,但近年来针对PD-1/L1、IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)、STING(干扰素基因的刺激物)、TLR(toll样受体)、NLRP3(与核苷酸结合的富含亮氨酸的重复蛋白3)、A2A(腺苷受体)、RORγt(视黄酸受体相关的孤儿受体γ-t)以及更多新发现的抑制靶点(例如VISTA、LAG-3、TIM-3)和共刺激靶点(GITR、CD40、ICOS)的小分子免疫疗法取得了爆炸性进展。其中, PD-1/L1和IDO-1的小分子抑制剂以及STING的活化剂已经相续进入临床试验阶段(表1)。


小分子先行者


PD-1/L1小分子抑制剂:热门靶点,但研发进展缓慢

PD-1及其配体PD-L1和PD-L2与肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫抑制性髓细胞相互作用,触发CD8+细胞毒性T细胞衰竭,从而破坏肿瘤反应性溶细胞性T细胞反应。因此,mAbs或小分子破坏PD-1/L1的作用是增强抗肿瘤免疫性的重要途径。非抗体小分子PD-1/PD-L1抑制剂的研究集中在拟肽、大环肽或环状寡肽上。这些候选物通常具有较大的分子量,并且在微摩尔范围内大多表现出适度的活性,与PD-L1结合或在PD-L1存在时挽救抗CD3/CD28刺激的小鼠脾细胞增殖。

进展最快的是基于肽的化合物,为百时美施贵宝的BMS-986189,但自2016年以来一直处于Ⅰ期临床试验阶段。BMS-986189属于大环肽系列,包含45个残基的N-甲基化主链,具有14个酰胺键和1个硫醚键。

Aurigene公司开发了另一系列值得注意的PD-1/L1抑制剂。这些化合物通常包含1,2,4-恶二唑/噻二唑或1,3,4-恶二唑/噻二唑核心,可在PD-L1存在下挽救抗CD3/CD28刺激的小鼠脾细胞增殖。在该系列中,已鉴定出两种化合物(CA-170和CA-327)可显著破坏PD-1/L1复合物,并分别进入Ⅰ期临床试验和IND阶段。其中,CA-170是双重PD-L1和VISTA(另一种检查点蛋白)拮抗剂,是在免疫活性小鼠中具有与抗PD-1抗体相容的抗肿瘤活性的第一种口服可生物利用的PD-1/L1抑制剂。CA-327是有效靶向PD-L1和TIM3(另一种检查点蛋白)的双重抑制剂,在多种临床前物种上口服生物利用,并且在有免疫能力的小鼠中具有显著的肿瘤生长抑制作用。

联芳基衍生物代表了另一系列的小分子PD-1/L1抑制剂,其中百时美施贵宝的BMS-1001和BMS-1116被证明是最佳的,具有更好的安全性和抑制PD-1/L1作用。


IDO1小分子抑制剂:进展最快,却一再遭遇失败

IDO1是一种重要的酶,可催化色氨酸(TRP)向犬尿氨酸(Kyn)及其下游代谢产物进入分解代谢中的初始和限速步骤。TRP和吲哚胺的消耗导致肿瘤微环境中的免疫抑制作用。IDO1在肿瘤微环境中被癌细胞和抗原呈递树突状细胞过度表达。过表达的癌细胞可逃避免疫监视,因此抑制IDO1已成为癌症免疫治疗中令人兴奋的方法。

目前小分子IDO1抑制剂的临床试验涉及Epacadostat(INCB024360)、Navoximod(GDC-0919)、BMS-986205和PF-06840003。

Epacadostat是临床研究进展较快的IDO1抑制剂,具有羟基脒和氨磺胺功能。Epacadostat是口服可逆的竞争性IDO1抑制剂,但在晚期癌症患者中单剂给药时未显示客观反应。Epacadostat在其他癌症患者中进行的几项Ⅱ期试验也未获成功。Epacadostat的早期临床前研究表明,与免疫检查点抑制剂联合使用的结果令人鼓舞,但不幸的是,最近一项Ⅲ期ECHO301试验在黑色素瘤中测试了Epacadostat和抗PD-1抗体派姆单抗的组合,与单独使用派姆单抗相比未能显示出更好的客观反应。

Navoximod具有环化的4-苯基咪唑部分,是TRP非竞争性IDO1抑制剂,与Epacadostat具有不同的作用方式。据报道,Navoximod也可以口服,并且具有很高的体外结合力和细胞效价。研究者发现,Navoximod可有效抑制IDO1诱导的T细胞抑制,并恢复强大的T细胞反应。2014年4月,Navoximod联合Atezolizumab在实体瘤患者中的Ⅰb期研究启动,但于2016年12月初终止。最近披露的结果显示仅有部分反应。

取代喹诺酮类衍生物的BMS-986205是一种高效IDO1抑制剂。与其他IDO1抑制剂不同,BMS-986205通过与血红素辅因子自身竞争与酶的脱辅基形式结合,以完全独立的模式抑制IDO1。目前,这种IDO1抑制剂与不同检查点抑制剂的组合正在广泛地进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

PF-06840003是另一种口服选择性IDO1抑制剂,在临床前体外和体内研究中都显示出显著的抗肿瘤作用。PF-06840003正在进行脑肿瘤患者的Ⅰ期临床试验。


STING小分子活化剂:摸索前行

STING是一种跨膜蛋白,可作为非宿主DNA的先天免疫系统传感器。它被环状鸟苷单磷酸酯(GMP)-腺苷单磷酸酯(cGAMP)激活,是一种由环状GMP-AMP合酶(cGAS)合成的环状二核苷酸(CDN)。STING途径在诱导抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用,并已被广泛探索为一种有前途的免疫肿瘤治疗靶点。

目前,CDN类似物开发速度最快的包括ADU-S100(Aduro/诺华)和MK-1454(默沙东)等,已进入临床试验,模仿天然激动剂配体cGAMP来激活cGAS-STING途径。

合成的CDN类似物ADU-S100是正构激动剂,在肿瘤内给药时在各种同系肿瘤小鼠模型中非常有效。自2015年以来,该化合物一直处于Ⅰ/Ⅱ期试验中,既作为单一药物,也与其他类型的抗癌药(包括细胞毒性化学疗法、靶向疗法和检查点抑制剂)组合用于各种可切除类型肿瘤。

几种非CDN小分子也已作为STING激动剂在临床上得到开发和测试。5,6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸(DMXAA,vadimezan)是研究最多的初始STING激动剂。但是,该化合物虽对小鼠蛋白质具有活性,但在人类同源物中没有活性,因此在人类临床试验中失败。

最近有报道显示,葛兰素史克开发的二聚氨基苯并咪唑类似物(diABZI)是第一种可以通过静脉给药的有效的非CDN激动剂。动物研究显示,该化合物可显著抑制肿瘤生长,并提高生存率,目前正在进行Ⅰ期临床试验。


★★★ 总结 ★★★


总之,紧追IO单克隆抗体的快速发展步伐,近年来IO小分子药研发已经取得了显著进展。为了满足急需的临床需求,许多靶向癌细胞或癌症微环境中的抑制性或共刺激性受体的小分子药已经积极地进行了各种临床试验。不幸的是,没有该类候选物显示出预期的临床反应并获得监管机构的批准。研究进展最快的IDO1抑制剂Epacadostat最近的Ⅲ期临床试验也失败了,这表明需要单独或组合使用IDO1进行更多靶点验证。小分子PD-1/L1抑制剂和STING激活剂仍处于早期研发状态,其决定性的应用需要等待正在进行的临床结果。

未来的研究应集中在以下几个方向:

首先,应该对这些肿瘤外或肿瘤内免疫肿瘤学靶点进行更多生物学研究,因为目前的数据还不足以证明这些靶点与肿瘤的发生和生长之间的直接联系。

第二,可进一步探索其他免疫治疗靶点,例如LAG3、KIR、TIM-3、VISTA、B7-H3和TIGIT等,因为目前批准的免疫治疗药仅对有限肿瘤类型中的一小部分患者有反应。

第三,在药物开发的同时,应在临床研究期间或之前对生物标志物进行研究,以区分潜在的反应者和非反应者。揭示临床中反应者和非反应者之间的潜在机制,以及探索小分子与生物制剂或小分子现有药物/候选物组合的更多可能性,也是有价值的。

总体而言,IO小分子药研发的道路充满挑战,但小分子药有望更好地治疗患者,其未来是光明的。

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