亚胺培南一水合物生产工艺改进

亚胺培南又称亚胺碳青烯、亚胺硫霉素，是硫霉素的半合成衍生物，抗菌谱和用途与硫霉素相似，但比硫霉素稳定。和其他抗生素没有交叉耐药性，但易受肾肽酶破坏，故常和肾肽酶抑制剂（如西司他丁钠）配伍使用。

目前，亚胺培南的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不适合工业化生产。近日，鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心的于成彬等人，对亚胺培南一水合物的生产工艺进行改进，提出一条新工艺，撰文发表在10月刊的《中国医药工业杂志》。

新工艺以(5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-3,7-二氧代-1-氮杂双环-庚烷-2-羧酸对硝基苄酯经磷酰化和巯基亲核取代反应得(5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-3-[(2-氨基乙基)硫]-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯盐酸盐与N-甲基吡咯烷酮(1:1)溶剂合物。再与亚胺苄醚反应，后处理时通过向反应液中滴加异丙醇，使(5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-3-[[2-[(亚胺甲基)氨基]乙基]硫]-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯盐酸盐缓慢析出，纯度大于95.0%，同时简化了操作。

最后，在pH4.5~5.0的吡啶/乙酸缓冲体系（内含1.0%尿素）中进行锌粉还原脱除对硝基苄基(PNB)，目标化合物可在异丙醇中析出，无需除盐和冻干设备。反应体系添加尿素,可有效抑制开环和二聚反应，使亚胺培南一水合物的纯度≥99.0%，开环杂质≤0.3%，二聚杂质≤0.2%。改进后的工艺反应条件温和、设备要求低，总收率64%(以(5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-3,7-二氧代-1-氮杂双环-庚烷-2-羧酸对硝基苄酯计)，更适合工业化生产。

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