建言《药品生产监督管理办法（征求意见稿）》

原料药可否委托生产

10月15日，国家药监局在对9月30日通过国家药品监督管理局网站向社会公开征求意见的《药品注册管理办法（征求意见稿）》《药品生产监督管理办法（征求意见稿）》《药品经营监督管理办法（征求意见稿）》进一步修改完善后，再次通过中国政府法制信息网向社会公开征求意见，意见反馈截止时间为11月14日。

其中，《药品生产监督管理办法（征求意见稿）》第四十三条，【委托生产管理】规定：原料药一般不得委托生产。此项条款引起了业内关注。笔者认为，只要做好委托生产管理，原料药委托生产的风险完全是可控的。

有违国际惯例

我国在2014年发布的《药品委托生产监督管理规定》第12条规定：原料药不得委托生产。本规定和国际惯例不一致。国际普遍做法是原料药DMF的Holder（持有人）可以是生产企业，也可以不是生产企业，整个原料药的生产过程可以在同一家企业完成，也可以由多家企业完成。医药中间体也可以提交DMF文件，其他医药中间体或原料药企业可以引用该DMF。

至于为什么规定原料药不得委托生产，有关监管部门没有提供解释。笔者猜测可能是因为国内委托信用不是很好，越过企业界限，Holder持有人就没法对产品质量负责。笔者觉得，这种担心完全没有必要。现代社会就是一个分工合作的社会，不可能什么事情都自己做，而让合适的人干合适的事才更有效率，事情干得才更漂亮。这就是为什么要实行药品上市许可持有人制度的原因。既然药品上市许可持有人可以委托生产，原料药怎么就不行了呢？

当然，相对于制剂，原料药生产更具个性化，每个产品的生产工艺都不同，生产线往往不能通用，这给委托生产带来了相当的挑战，但以此作为不允许委托生产的依据是不充分的。原因是这个假设前提是受托方的生产条件是固定的，不会根据委托生产而变更，实际上复制一个原料药生产车间并不困难。何况，即使生产线生产设备有所不同，只要关键工艺参数可以得到控制，生产质量一致性也是有保障的。

另外，有些人可能认为原料药生产通常涉及生物和化学过程，而不像制剂仅仅涉及物理过程，其生产过程更为复杂，质量控制难度更高。委托生产的话，技术转移难度更大。其实，这是一种误解。有时候，正是这种误解，影响了我国药品生产技术的进步。

药物虽然首先是一种物质，如具有某种特定结构的化合物，但其制剂学性能对其安全性和有效性并不比其化学结构小。对于口服固体制剂，崩解和溶出是关键质量属性，而影响崩解和溶出的因素，除药物本身以外，粘合剂、崩解剂甚至压片压力等都对它有很大的影响。所以，制剂过程并不简单，特别是对于复杂制剂而言。所以不存在原料药技术转移难度更大的问题。

让持有人决定

也许正是出于以上原因，业内对原料药允许委托生产期望很高，特别是新的《药品管理法》的颁布，大家都期望有所改变。

药品从原料药、辅料、包装材料到制剂生产，是一个整体的质量链条，哪一个环节出了问题都会导致终产品不能满足临床安全性和有效性，所以要实行药品上市许可持有人制度，由持有人从整体上为整个药品质量负责，并对原料药、辅料和包装材料进行关联审评审批。 

从某种角度讲，从供应商处采购原料（如原料药、辅料）和服务（如临床试验），都可以看作是委托。笔者认为，只要这个过程有清晰的责任划分和总的负责人，整个过程就是受控的。而这个受控状态同整个生产过程是在一个企业范围内，还是多个企业范围内完成无关。如果同一个企业分工责任不明确，找不到最终责任人，即使所有工作在同一个企业内完成，产品质量也未必可靠。

欧盟GMP附录16质量受权人及批放行规定，签发成品批放行证明的QP承担生产所有工序的全部责任，或与在特定工序和批控制提供确认函的QP共同承担责任，包括其他生产上市持有人运行下的QP。原料药DMF的Holder（持有人）当然也应该承担类似的责任，无论是自己生产，还是委托别的企业生产，亦或由多个企业分别完成不同的工作，Holder（持有人）都应该对原料药质量承担全部责任，当然也有权对整个生产过程进行控制，而这种控制不以企业为界限。

那么用什么办法将不同企业联结在一起，共同承担产品质量责任呢？主要靠质量协议。在这方面，美国FDA发布的《合同生产安排：质量协议》值得借鉴。该文件对合同生产各方的责任、质量协议要素等都作了详细的指导，并提供了一些事例作参考。需要说明的是，该文件适用范围包括原料药和医药中间体。希望国家药品监督管理局在制订我国药品委托生产质量协议指南时，也能将原料药涵盖进去。

征求意见稿规定“原料药一般不得委托生产”，看似没有将原料药委托生产的大门完全关闭，但何谓一般，何为二般，没有严格限制，未来如何尚未可知。当然，不同类型的原料药委托生产风险有一定的差异，但监管方应该主要从指导原则上建立统一的风险评估方式，由Holder（持有人）去决定怎么做。毕竟Holder（持有人）负最终责任。

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