随着生物技术的迅猛发展，似乎小分子药物日渐势弱。2018年全球最畅销的十大药品中，8个是大分子药物。于是，药物研发悄然出现“大小分子”前景论的争议：传统疗法会被先进疗法取代？小分子靶向药近年来不断迭代，以EGFR小分子靶向药为例，从第一代到现在的第四代药物，这样的迭代是不是会一直持续下去？小分子药物过时了吗？一连串的现实拷问正在倒逼越来越多的企业对新药研发方向及策略做出前瞻性考量。

事实上，当前全球销售排名Top10的小分子药物，来那度胺、依鲁替尼、普瑞巴林等大品种年销售额已超500多亿美元。业界普遍认为：“小分子药物仍在靶点、制剂、成本等方面保持着优势，尤其是靶向药在国内临床应用的时间并不长，从伊马替尼到吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼和舒尼替尼等靶向药相继进中国才十余年。小分子药物依然富有临床价值，且在先进研究技术的助力下，仍有巨大潜力，但挑战也很大。”

靶点源头创新时不我待

小分子药物可持续发展，同样回避不了耐药的问题。

在由四川省国际医学交流促进会、日本神户转化医学研究中心联合主办的中日先进医疗与新药研发高峰论坛暨成果转化大会上，药明康德国内新药研发服务部副总裁黎健博士认为：“以EGFR及已上市药物为例，如第三代肺癌靶向药物奥西替尼产生耐药后肺癌再无靶向药可用，其最主要的突变机制为C797S，因此克服新耐药突变是目前急待解决的临床需求。目前，第四代EGFR TKIs小分子靶向药物的研究已进入临床阶段。从这个典型案例来看，小分子药物的研究，靶点的源头创新要有新突破。”

而源头创新的诉求反映在产业层面更紧迫。一方面，部分替尼类仿药高水平重复已然出现：国内申报仿制托法替尼的企业已有40家，申报伊马替尼、厄洛替尼的企业均超过30家，吉非替尼更是出现多家过评企业；一方面，在国家集采“以价换量”的语境下，不少小分子靶向药在公立医院的销售量按最新中标价匡算，市场空间均由此前的数十亿元下降至数亿元。

据悉，中日之间的小分子药物合作项目也越来越多。在日本神户转化医学研究中心福岛雅典教授看来：“中日两国就小分子药物的研究有很大合作空间，为提高成功率，这类临床研究的合作要注重数据标准化和数据共享。”

事实上，美国FDA去年批准的新药，2/3是小分子药物，且到现在为止，年销售额50亿美元以上规模的品种也都是小分子药物。“至少，小分子药物在下个革命性技术出现前，对细胞类的靶点非常有效，这是生物医药达不到的。更重要的是，它可以口服给药，特别是对慢性治疗，而抗体和蛋白质多通过静脉给药，生物制剂少有口服给药的潜力。”专家称，小分子药物还有价格优势。因此，开发小分子药物要回归需求，如细胞内疾病领域还有未满足的临床需求，中枢神经领域也是小分子更具优势，如EGFR激酶抑制剂、KRas抑制剂都是新型小分子，只有做到临床意义的差异化才能独具竞争力。

AI等新技术提振效率

更深层次来讲，目前全球小分子药物在处方量上仍占据大部分市场，美国处方量前200的药品中，超过180个处方是小分子药物。而且目前被研究的疾病靶点只占人类基因组的1%，已有药物或已有已知配体的靶点仅占被研究靶点的10%，因而大量的新型靶点有待发掘和研究。

而新技术的发展促使科研实验室和工业界显著提高了药物发现的效率。成都先导药物开发股份有限公司副总裁万金桥博士认为：“目前工业界普遍采取的研究方式是高通量筛选，而DNA编码化合物库技术、基于片段化结构的筛选和虚拟筛选、人工智能等手段能带来新分子的来源，进而找到更好的化合物。我们已利用DNA编码小分子化合物库技术自主研发的首款创新药目前正处于临床Ⅰ期试验阶段。”

近年，编码化合库等平台技术让创造新型分子实体成为了可能。AI技术从最初的靶点确定到完成苗头化合物结构的虚拟筛选，再到苗头化合物的合成及初步体外实验验证，比传统制药公司的研发过程快5~10倍。“任何能大幅提升临床前期新药研发效率及成功率的方法都大有可为。”四川大学生物治疗国家重点实验室教授杨胜勇如是说。

对此，中科院院士魏于全表示：“高通量二代测序技术，采用全外显子测序分析肿瘤细胞的突变位点，候选的突变多肽应用于肿瘤病人的个性化治疗。如注射用HK脂质体JRF101临床试验是全球首创自主研发的脂质体包裹天然小分子HK。新药的开发必须从基因发现到药物研发及临床治疗，形成上下游结合的完整技术链。我们团队与药明康德的合作就是一种新型的成果转化模式。如药明康德负责立项，对临床已验证的靶点有针对性地进行研究，我们则对项目的提出与选择、研发阶段的验证、结果的验收，进行全过程把关。从靶标选择到临床候选化合物发现的全程服务，队伍混编、协同参与，实现捆绑合作，收益共享，风险共担，这可实现风险可控、成本可控、时间可控及结果可控。”

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