注射剂一致性评价

原料药粒度控制不可小觑

11月15日，《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》将截止征求意见。业内人士都知道，对于难溶性药物，颗粒度通常是影响药物释放和吸收的关键质量属性。原料药颗粒度控制，主要控制药物溶出，进而影响吸收。对于混悬型的注射剂，还会影响药物分布和代谢。

物理特性与剂型相关

原料药是制剂的主要生产要素，确保制剂安全性、有效性和工艺要求是其基本质量属性。正因为如此，原料药要与制剂进行关联性审查。也就是说，离开制剂单独审查原料药，或者离开原料药单独审查制剂，往往很难作出准确判断。

特别是在仿制药一致性评价如火如荼的当下，无论是原料药生产企业希望扩展市场，还是制剂企业寻找合适的原料药供应商，都必须将影响制剂关键质量属性的原料药质量属性作为研究重点之一。

2018年9月，FDA颁布原料药批准后变更行业指南征求意见稿，在其表1《物理特性与剂型性能的相关性》中，根据物理特性是否可能关键分为2类。

物理特性可能不关键包括制剂摄入时原料药存在于溶液中、制剂使用过程中原料药完全溶解、含有高水溶性原料药的口服剂型。

物理特性可能关键包括含有非高水溶性原料药的口服固体剂型、含有非高水溶性原料药的口服混悬液、制剂摄入时原料药为固体状态的非口服剂型（例如混悬注射剂、吸入粉末剂、一些透皮系统）、加工性受原料药物理特性影响的剂型（例如粒径、流动性、击拍密度）、原料药颗粒设计为保持不溶的栓剂、口服用粉末、细粉和颗粒、局部使用粉末、一些控制释放的药物。这里的物理特性包括原料药晶型和粒度，本文仅讨论粒度。

或为关键质量属性

Q6A决策树3原料药粒度分布可接受标准的制订，以简洁的方式给出了原料药粒度分布可接受标准制订的选择路径，如果产品为固体制剂或含不溶原料药的液体制剂时，以下问题有一个回答为“是”，都应该制订粒度可接受标准：

1.粒径大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度的关键因素？ 

2.粒径大小是否为影响制剂生产的关键因素？ 

3.粒径大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？ 

4.粒径大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？

笔者认为，对于生物药剂学分类为2类和4类的药物，特别是治疗窗比较窄的2类和4类药物，粒度分布都一定是关键质量属性。

南京工业大学江苏省药物研究所和南京工业大学药学院严相平等人采用正交试验考察了奥美沙坦酯片处方工艺中乳糖与微晶纤维素比例、黏合剂浓度、压片压力和原料药粒径对片剂在pH 6.8介质中溶出度的影响。结果显示，原料粒径对溶出度的影响最关键，需控制粒径D90、D50和D10小于10.0mm、3.5mm、0.6mm。

南京师范大学泰州学院化学与生物工程学院刘洁等人的研究表明，硝苯地平原料药粒径越小溶出越好，D90从118.781μm减小至3.471μm时，自制硝苯地平缓释片在0.25h时的累积溶出度从11.2%增加至44.0%，溶出曲线与原研制剂溶出曲线相似因子f2先增大后降低，为获得与原研品生物等效的制剂，硝苯地平原料药粒径应控制在15μm≤D90≤45μm。

意见稿应更具体

粒径是部分口服固体制剂的关键质量属性很好理解，但对于部分注射剂，粒径也是关键质量属性却较少受到关注。

河南大学曹彦平将两亲性聚乙二醇单甲醚-去氧胆酸（mPEG-DCA）作为稳定剂，采用微沉淀-高压匀质法，分别采用不同的匀质压力、匀质次数制备了粒径分别为30mm、160mm、330mm的三种不同粒径槲皮素纳米混悬剂，经DSC、DTG、XRD测定，不同粒径槲皮素纳米混悬剂间仅仅是粒径发生了改变，并未显著改变其晶型，考察不同粒径槲皮素纳米混悬剂在大鼠体内药代动力学过程发现，制备成纳米混悬剂具有更大的生物利用度，且随着粒径的增大，药物在大鼠体内的消除速率降低。

研究不同粒径制剂及槲皮素注射剂的体内抗肿瘤活性以及免疫调节作用，三种不同粒径槲皮素纳米混悬剂与槲皮素注射剂的抗肿瘤效果之间没有明显的差异，但是免疫指数结果显示，30mm、160mm、330nm槲皮素纳米混悬剂的免疫指数均优于槲皮素注射剂组。

《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》第四条“原辅包质量控制技术要求”第一款原料药中，就没有提到“粒径”这个词，好在其后第五条质量研究与控制技术要求中提到，注射剂关键质量属性包括粒径分布，特别是第七条特殊注射剂一致性评价的基本考虑第二款质量研究中，再次提到考察的关键质量属性可能包括粒子形态、粒径及分布（如D10、D50、D90等）。

不过，相较于FDA原料药批准后变更行业指南征求意见稿，本征求意见稿不够具体，没有明确，在什么情况下粒子形态、粒径及分布可能是关键质量属性，什么情况下可能不是。笔者认为，指导原则要起到行业指导的作用，应该清晰，易于理解，建议向FDA、ICH起草的指南学习，内容更具体、更具可操作性，最好配上选择树、案例指导。

粒度可接受标准

至于粒度范围如何规定，目前好像很少有人讨论，原因可能如FDA颁布的原料药批准后变更行业指南征求意见稿所言，很多原因使得建立变更前后原料药粒径分布等同性颇具挑战性，包括颗粒形状对不同测量技术的影响、粒径分布或颗粒形状变化对特定原料药和制剂影响的知识不完整，以及缺乏等同性的标准化标尺。

由于这些困难，有时候单独考察粒径不足以评价某些原料药涉及最终中间体生产或其后变更的产品质量等同性。所以，有时候需要通过将这些变更后的原料药作成制剂，考察制剂的理化特性或生物利用度以及含量均匀度，来评估变更的合理性，即变更前后质量是否等同。变更是这样，建立初始粒度可接受标准也是一样。

那么，如何建立粒度可接受标准呢？首先应该从质量风险的角度去考虑，清楚粒径对制剂哪方面有影响。通常最常见的影响是生物利用度的影响，其体外评价指标主要为溶出度或溶解度。

通常情况下，影响溶出度或溶解度的因素除了原料药粒径大小及其分布外，还有处方组成如粘合剂、崩解剂、包衣膜，制剂工艺如压片压力等，这些因素之间存在一定的相互作用，要保持溶出特征一致，进而生物等效，原料药粒径大小及其分布的一致性就很重要。

简单的说，这类药物，在处方开发阶段，控制原料药粒径大小远不如保证上市之后与临床试验批或生物等效批一致来的重要，亦即涉及原料药粒径大小及其分布的变更需要非常谨慎。

　

制剂含量均匀度

另外，就是对制剂含量均匀度方面的影响。这个问题存在于原料药只占总处方重量的很小部分，原料药在制剂工艺中以固体加入，且制剂生产工艺可能对粒径或颗粒形状敏感，例如干法制粒。因为影响制剂含量均匀度的不仅包括粒径大小及其分布，更重要的是考虑形状，如圆形、椭圆形、长条形等，流动性会很不同。

目前，对颗粒形状的测试还存在一定的局限性，仅测试原料药的粒径是不够的，还应同时测试制剂的含量均匀度。也就是说，这个时候仅仅符合粒度大小可接受标准是不够的。中国药典附录0982粒度和粒度分布测定法收载了显微镜法、筛分法、光散射法等3种测量粒度和粒度分布的方法，但如前所述，以粒度测试来确认变更前后原料药粒径分布等同性具有相当的局限性，所以在变更过程中，应更重视质量风险管理和过程控制。

通常2个方面的变更对原料药粒度可能产生影响，一是最后的结晶工艺，二是粉碎工艺。前者可能影响原料药的晶型，从而对后面的粉碎过程产生直接影响，有些晶体比较容易粉碎，有些晶体不容易粉碎，或粉碎后容易裂碎成某种特殊性状。后者不同的粉碎方式，如气流粉碎、万能粉碎机粉碎，粉碎原理不同，颗粒大小分布、颗粒形状不同，对制剂溶出度和含量均匀度都可能有直接影响。

综上所述，粒度是部分药物的关键质量属性，制订其可接受标准是必要的，但往往仅符合标准是不够的，更重要的是做好过程控制。

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