新药没有单行道，任何疾病大小分子药物都可能有一显身手的机会。

最近，罗氏宣布，脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者使用一年其小分子药物risdiplam，比安慰剂显著改善2～25岁2、3型SMA患者的运动功能、并且没有发现严重药物相关副作用。

另外，罗氏还公布了其CD20抗体Gazyva在增生性狼疮肾炎的一个Ⅱ期临床结果。这个试验招募125位患者，在小分子标准疗法背景上分别使用Gazyva和安慰剂。结果显示，两组一年半的完全肾应答率分别为40%和18%，严重副反应Gazyva组略低于安慰剂。

小分子药不仅仅是便宜

疗效也能超越基因疗法

SMA是一种罕见的遗传病，但致死率极高，是婴儿头号杀手。现在市场上已有百健的ASO药物Spinraza被批准用于所有年龄的2型SMA患者，但这个药物需要脊髓穿刺给药。诺华的基因疗法Zolgensma已经上市用于2岁以下1型SMA患者。1型SMA患者是个较小人群，只占SMA患者的5%，这个亚型死亡率太高是个原因。Zolgensma也在向其它亚型扩展，但最近因为动物实验发现毒性而被叫停部分临床，基因疗法的不可逆性是患者需要担心的问题。另外，基因疗法需要用病毒载体递送，而相当人群因为感染类似病毒对这类载体有免疫应答，影响适用人群。

这两个核酸药物都极其昂贵，其中Zolgensma是史上最贵药物。Spinraza也是最贵药物之一，上市仅两年面对这样一个罕见病今年销售额逼近20亿美元。

而罗氏的小分子药risdiplam为一日一次口服，在不同亚型均已显示不错疗效。小分子药物生产成本极低，又是口服药，所以有望为支付系统分担压力。这个产品最快明年上市。

生物药空间还很大

将有更多重磅靶点重磅药

　　

狼疮是个严重自身免疫疾病，其中肾损伤是最主要症状之一。过去60年只有一个系统性狼疮产品上市，最近有UCB和百健的CD40L抗体DZP、Xencor的XmAb5871和赛诺菲/Ablynx的vobarilizumab在晚期临床先后失败。但在今年8月，阿斯列康的1型IFN受体抗体anifrolumab在一个Ⅲ期临床失败后，及时改变临床终点，在第二个Ⅲ期达到一级终点，令这个顽疾初露败相。

CD20是罗氏旗下基因泰克发迹的靶点，一代产品嵌合抗体Rituxan峰值销售达到70亿美元。后来，罗氏开发了两个全人源化抗体（Gazyva和Ocrevus）。Gazyva是第一个手持FDA突破性药物地位上市的新药，而Vertex的囊肿性肺纤维化药物Kalydeco是在上市后才获得突破性药物称号。Gazyva在2013年被批准用于一线CLL的治疗，今年前三季度贡献3.4亿美元销售额。Ocrevus则是首款治疗原发进展性（PPMS）硬化症的药物，也获得了复发性（RRMS）标签。Ocrevus定价虽然比现在标签外使用药物便宜25%，但去年即上市第二年就卖了24亿美元。

另一个罗氏原创药物靶点HER2也为罗氏贡献了几个重磅产品。有人质疑罗氏开发这些后续药物是为了更长专利保护时间，因为Rituxan也在RRMS显示不错疗效。但是，目前Rituxan生物类似药对这个产品威胁并不大，所以也并非完全是产品周期管理问题。另外，Gazyva确实比Rituxan在CLL效果更好，人源化抗体比嵌合抗体也免疫原性更低。

无疑，大小分子药物都有施展身手的空间。SMA这种基因缺失疾病以前难以想象可以用小分子治疗，但RNA剪接小分子调控剂现在已经是非常重要的前沿。自身免疫疾病则从以前的小分子激素向靶向性更好的生物大分子转移。

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