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关口后移 为用药安全搭云梯

发布时间:2019-12-02 15:21:10作者:周吉芳来源:医药经济报

药品有条件上市前生今世


随着各国人口老龄化水平提高,老年痴呆的发病率日趋升高。由于绝对发病人数很大,加上现有的药品副作用大且效果不佳,市场对创新药品的需求迫切。然而,遗憾的是,老年痴呆疾病发病机制不明确、发病原因复杂,至今缺少公认的机制研究说明病因和病理基础。无论是β淀粉样蛋白还是tau蛋白理论,亦或是肠道微生物通过肠-脑轴调节宿主大脑的新型理论,都难以完全解释这种中枢神经退行性病变病程长且发病隐秘复杂的特性。

近期,阿尔茨海默症国产新药甘露寡糖二酸(GV-971)获准有条件上市,称得上是早老性痴呆(阿尔兹海默症)领域的一件大事,也激起医药行业内不同的反应。在讨论抗痴呆新药批准上市前,需要理解有条件上市政策背景和海内外药政监管部门行事逻辑的转变。


美国新药审批从严到宽


各个国家的药品上市监管机构,特别是美国、欧洲的食品药品管理部门,无时无刻不面临着在新药申请审批过程中信息不充分条件下进行快速决策的处境。一方面,药品管理部门希望获得更多药品有效性和不良反应的数据,从而把临床价值高的新药从无效甚至有害的化合物中区分出来。另一方面,大量药品申请超时积压的现象让相关部门承受了巨大的压力。

二三十年前,欧美药品管理部门总是用拖延的办法,要求药品生产商提供更详细的临床研究报告,补充更长随访时间的安全性数据和动物实验数据,这样的做法曾经成功地让美国民众避免了“反应停”事件的危害。由于药品审查员弗朗西斯·凯尔西博士的坚持,曾经作为抗妊娠呕吐反应药物在欧洲和日本广泛使用的沙利度胺未能大规模进入美国市场,无数美国孕妇得以避免药物诱发的流产和海豹肢症畸形胎儿的产生。这一事件后,美国食品药品管理局(FDA)的声望达到了顶峰,被认为是公众利益的守护者。

可是最近十几年来,事情正在发生着微妙的变化。公众和制药公司对新药审批的延误变得越来越不满,众多病人权力倡导机构主张让身患严重疾病和绝症的病人尽快用上实验性的药物。在民众的压力下,部分官员表态支持FDA降低审批标准,哪怕在临床证据并不完全充分的情况下,让更多的罕见病和严重疾病,特别是抗肿瘤药品优先审批并快速上市。甚至有些声音认为,只要一个药品的安全性没有大的问题,就应该上市,因为万能的市场会自动把好药区分出来并为不同疗效的药品定出合适的价格。

在民众、制药集团等多重压力下,有条件审批政策在美国应运而生,以应对这一个两难处境。首先,是应用替代终点指标或中间临床终点指标的临床研究结果预测该产品很可能具有疗效和临床获益。比如,肿瘤研究领域中常见的用无进展生存率代替总体生存率,用各种微小残余病灶和生物标记物间接预测药品疗效。其次,当早期或中期临床试验数据可合理预测其临床获益且较现有治疗手段具有明显优势时,即可上市。一个例子是众多抗肿瘤药品在Ⅱ期临床试验中体现一定疗效便被允许用于临床。最后,大量的真实世界证据被用于罕见病药物的审批,比如最近批准的用于治疗男性乳腺癌的“爱博新”。

有条件审批实施效果立竿见影,FDA每年批准的新药连创新高。宽松的审批政策也招致了批评,有众多学者认为部分药品的疗效很小,不足以支持其高价和药厂高额利润。另外,各种文献综述也显示基于中早期替代终点指标或中间临床终点指标同医患关心的临床指标并不等效:患者可能接受了副作用巨大的药品让肿瘤缩小,但是很可能生存质量严重恶化,而且总体生存期也没有延长。


有条件上市后怎么办?


按照监管部门的要求,药品生产企业有责任在药品有条件上市后继续补充相关材料证明药品的安全有效性。根据公开的信息,此次获准有条件上市的甘露寡糖二酸(GV-971)被要求在上市后补充进行数千受试者级的Ⅳ期临床试验进一步评估疗效。如果全球多中心Ⅲ期试验和Ⅳ期临床试验无法重复国内的Ⅲ期临床试验结果,该药前景还未可知。

当然,经由有条件上市药品因为疗效不佳被撤在国外已有先例。礼来公司的Lartruvo (olaratumab)曾经被用于治疗软组织肉瘤,由于在疗效试验中无法证明该药改善了患者的生存期,上市两年半后,FDA收回了有条件上市许可。

即使药品能够上市,也并不意味着公司能够立即获得药品研发的收益。医保和商业保险机构往往会根据药品的疗效以及潜在患者的规模要求制药公司让利。当存在竞争对手的时候,疗效不如意的药品会被迫以更低价格进入市场。近些年来,药价谈判机制在药品准入中占据了越来越重要的位置,不能不说是被全球越来越宽松的监管政策趋势所倒逼的。即使是在缺乏头对头研究结果的情况下,医疗保险机构依然能够使用内部海量全样本数据或者网络荟萃分析根据药品的实际价值进行客观、公正的定价,并在药价谈判中行使自由裁量权。

法国的医保机构在制药企业提交申请后,先由临床、药学等专家组成的委员会进行评估确定,通过一套合理的评价指标体系为药品定价和医保目录遴选及确定药品补偿比例提供证据,之后由法国经济委员会开展价格谈判。去年,法国医保机构以临床受益有限为由把一些抗痴呆药品从报销目录中剔除,后者的处方量立即出现断崖式下跌。

专业医师集团也会避免被利益集团绑架,积极参与到药品评估中。由于医生专家普遍相对中立,不容易为其他因素左右,专业协会的治疗指南被认为是相对中立客观的。如果一个效果不理想的药品上市,医疗专家会勇敢发声维护患者和公众的利益。近期美国一个医学委员会用16∶0的投票明确用于治疗早产的激素药物Makena缺乏真正临床获益的证据,并建议FDA让该药退出市场。尽管该药品仍在流通,但是医学界的反对意见会严重影响其销量和在患者群体中的受欢迎程度。


与时俱进的监管政策


药品研发厚积薄发的性质决定了行业长期政策必须尊重科学和客观规律,稳定地激励企业不断做大做强,实现与跨国药企在海外市场同场竞技的最终目的。中国创新制药行业的爆发需要真正的科技创新,真正的创新是在科学理论方面有所突破,用各种客观的、可以相互印证的数据证实疗效,并且与已经上市的同类产品相比体现出疗效和安全性的优势。从目前的披露数据看,甘露寡糖二酸与国外主流药物多奈哌齐、卡巴拉汀以及美金刚相比,疗效并不算突出,但是在安全性上有一定的优势。考虑到对标竞品已经失去专利保护,且国产仿制药正在杀入痴呆药物市场,因此该药品的定价需要综合评估其相对疗效和不良反应率。

在中国阿尔茨海默症治疗领域,主流用药有奥拉西坦、胞磷胆碱、脑蛋白水解物以及长春西汀。随着卫健委发布《第一批国家重点监控合理用药目录》,神经科辅助用药是否合理使用将被重点监控,国内老年痴呆症用药市场以往缺乏临床数据支撑有效的药物将被换下。用具备临床获益证据的国产新药代替辅助用药,迈出了朝着正确方向发展的步伐,希望行业先行者能够带来示范效应,让更多企业投入到相关治疗领域当中。


结语<<<

医药行业是接受强监管的行业,同时也是资本和科技密集型产业。监管机构的权力和责任重大,因为新形势下对药品可及性有更高要求。有条件上市不啻是一个在不确定性条件下决策的折中办法,但是需要更加警惕这个本意是满足严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病治疗需要的好政策,最后出现与本意偏差的情况。专业医学团体和医保部门需要负起社会责任,后移关口保障患者安全和社会保障机制的稳定运行。



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