神经退行性疾病屡战屡败

ASO类药物或打开新世界

到目前为止，神经退行性疾病的治疗和缓解药物依然非常有限，且效果难以让人满意。而该领域的新药研发又屡屡受挫。

如今，治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）和杜氏肌肉营养不良症（DMD）的反义寡核苷酸类（ASO）药物成功开发与上市，让人看到了曙光。目前，ASO药物用于脊髓小脑性共济失调（SCA）、亨廷顿舞蹈症（HD）、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病等疾病的临床试验和临床前开发正在进行中。ASO药物有望在更大患者群的神经退行性疾病领域有所作为。

从罕见病入手，三个上市新药争当先行者

目前，在美国市场上有3种ASO药物（Spinraza、Exondys51和Tegsedi）。Spinraza被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），Exondys51用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），Tegsedi治疗家族性淀粉样多发性神经病（FAP）。

Biogen开发的Spinraza（nusinersen sodium）于2016年12月23日获得FDA批准上市，是针对生存运动神经元-2（SMN2）的ASO药物，并于2017年获得欧洲EMA批准，是用于治疗儿童和成人SMA的首个药物。Spinraza通过与SMN2基因转录形成的mRNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而增加正常SMN蛋白的表达量。Spinraza是一种鞘内给药的注射液。

Sarepta Therapeutics研发的Exondys51（eteplirsen）于2016年9月19日获得美国FDA批准上市，是首个获批用于治疗DMD的ASO药物。Exondys51采用磷酰二胺吗啉代寡核苷酸和外显子跳跃技术，修复mRNA的阅读框来部分纠正遗传缺陷。Exondys51专门适用于抗肌营养不良蛋白基因（dystrophin gene）中存在确证突变可导致51号外显子跳跃（exon51 skipping）的DMD患者。据估计，该类患者约占全部DMD患者的13%。Exondys51可解决导致该类DMD病例的根本病因，能够产生有功能的抗肌营养不良蛋白，在临床研究中具有良好的安全性、耐受性和疗效。

Akcea Theraps开发的Tegsedi（inotersen sodium）是一种作用于转甲状腺素蛋素（TTR）的ASO药物，用于治疗成人遗传性甲状旁腺素淀粉样变性（hATTR），于2018年10月5日获得FDA批准，并于该年获得EMA批准。hATTR是一种致命的进行性遗传病，是由于患者体内TTR折叠异常，导致淀粉样TTR在身体的各种组织和器官中沉积。Tegsedi是一种抑制人类TTR合成的ASO药物，它通过与编码TTR蛋白的mRNA相结合，使mRNA降解，从而降低TTR蛋白（野生型和突变型）水平。

最早上市的ASO药物何以退市？

适应症选择很重要

事实上，最早上市的ASO类药物是诺华开发的Vitravene（fomivirsen sodium），早在1998年获得FDA批准上市，又在1999年获得EMA批准，主要用于治疗艾滋病（AIDS）病人并发的巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎。

Vitravene通过对人类巨细胞病毒mRNA的反义抑制发挥特异而强大的抗病毒作用，疗效维持久、给药次数少、不良反应轻。

上市初期，市场对抗巨细胞病毒药物的需求甚为迫切。但随后，由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降。最终，该药在欧洲及美国分别于2002年及2006年退市。

神经系统研发大刀阔斧，

为神经退行性疾病打开一扇门

随着医学技术的发展，许多引起神经系统疾病的基因已经被确定，靶向疾病基因及其编码的信使RNA（mRNA），为ASO疗法开辟了新的机会。

几乎所有的ASO药物都不能穿过血脑屏障，因此对中枢神经系统（CNS）中的靶点，必须通过人腰椎穿刺鞘内注射来递送，如Spinraza。Exondys51和Tegsedi的靶点由于不在中枢神经系统中，所以分别通过静脉注射或皮下注射递送。尽管ASO药物递送存在较高要求，但另一方面也意味着该类药物的全身副作用可能会比较小，而且，通过化学修饰可以显著延长药物的半衰期并最大限度地减少毒性。

目前，ASO药物正在开展用于脊髓小脑性共济失调（SCA）、亨廷顿舞蹈症（HD）、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病等多种神经系统疾病领域的临床试验和临床前开发。制药行业对ASO的更多关注，将推动更多ASO药物进行治疗神经退行性疾病的开发。

脊髓小脑性共济失调是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。目前已确定3种脊髓小脑性共济失调的致病基因，如ATXN2基因突变引起的脊髓小脑性共济失调2型（SCA2），ATXN3基因突变引起的SCA3（Machado-Joseph病），目前有2种针对SCA的项目处于临床前开发阶段。

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的常染色体显性遗传病，患者一般在中年发病，出现运动、认知和精神方面的症状。亨廷顿舞蹈症病因是亨廷顿（HTT）基因上多核苷酸重复序列的错误表达，从而影响不同的分子通路，最终导致神经功能失调和退化。目前，有3种针对HTT的反义寡核苷酸正在进行临床试验，罗氏的RG6042目前处于Ⅲ期临床试验，2018年，EMA把该药纳入优先药物（PRIME）计划，该药很可能成为靶向亨廷顿舞蹈症潜在病因的第一种治疗药物。

多项研究发现，几种基因的突变可引起肌萎缩侧索硬化症。大约10％的家族性肌萎缩侧索硬化症病例是由SOD1突变引起的。用于降低SOD1表达的第一个人类SOD1反义寡核苷酸药物是Ionis Pharmaceuticals和Biogen合作开发的IONIS-SOD1Rx（BIIB067），Ⅰ期临床试验表明，当输注到脑脊液（CSF）中时，该药耐受性良好。除此之外，上述2家公司还在合作开发靶向C9ORF72的药物BIIB078，用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD），目前也处于Ⅰ期临床阶段。

神经退行性疾病方面，通过靶向MAPT基因的表达降低Tau丰度可以是阿尔茨海默病的治疗方向之一。针对Tau表达的反义寡核苷酸治疗药物IONIS-MAPTRx鞘内注射给药治疗6周后，动物模型的中枢神经系统中的Tau也减少，目前也处于Ⅰ/Ⅱ期研究阶段。

目前，神经退行性疾病领域的新药研发面临种种困境。但随着ASO新药研发的深入和陆续获得批准上市，将给制药行业对神经退行性疾病的研发提供一个新的方向。

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