低氧研究何以获诺奖

每年这个时候，几乎全世界的科学家，都会关注北欧发出的电话。这些电话往往在半夜或凌晨响起，让接电话的人惊喜不已。虽然在发奖前世界各国对入选名单和可能的获奖者都会做一定的评估和猜测，但诺贝尔委员会的决定也常常会出人意外。

今年的诺贝尔生理和医学奖将会颁布给三位研究细胞对应低氧环境的科学家。对此，笔者应该算是预料到的。

HIF、EPO与“高红症”

就在上个月，笔者鬼使神差地决定不顾一切冒险“闯关”西藏。在青藏高原的几天，笔者第一次感受到氧气对生命是如何重要。在登上布达拉宫顶最后几步前，笔者心跳急剧加速，呼吸异常急促，这是机体在企图加快氧气交换。而两腿依旧酸软无力，这是肌肉在低氧环境下发生的乳酸代谢的结果。现在回想起来，这也许是冥冥之中，有人希望笔者在写这篇文章前亲身体验一下“低氧”环境对身体的影响。

我们要感谢这三位科学家，他们的研究让我们知道，在低氧环境下，除了通过提高心跳、加速气体交换之外，我们的体内还发生更多我们不知道的细胞深层的变化。这三位科学家从自己不同的研究角度出发，最终都聚焦到一个特殊的细胞蛋白因子：HIF（Hypoxia-Inducible Factor，低氧诱导因子）。这个因子在细胞进入低氧情况下会被激活，而激活后的HIF会通过调节相关基因的表达，激活和启动一系列可以帮助机体应对低氧条件的蛋白和生理机制。其中一个重要的步骤就是促使EPO的表达。而我们知道，EPO表达的结果就是造成血红蛋白增加。也就是说，机体会通过增加血红蛋白来增加载氧量，克服低氧。

对于笔者这样仅仅在高原低氧环境中呆了几天的人来说，也许红细胞的增生还没有那样快。但是对于长期在高原生活的人来说，这就是一个逃不脱的命运。一位河南来的出租汽车司机就很无奈地告诉笔者，在西藏工作了数年之后，他的血红蛋白已经达到正常人的两倍。大量的红细胞会让血液变得粘稠，并引起一系列的心血管疾病，包括心梗和脑梗。这就是通常说的“高红症”。而我们现在知道，这些变化都和HIF的激活有关。

藏族人基因变异与HIF

那么，为什么生活在高原的藏族人不会有这样的问题呢？

为了回答这个问题，大约10年前，一支由中美科学家组成的国际研究团队检测了50名藏族人和40名汉族人的基因。发现自2700多年前汉藏两个民族分开后，藏族至少在20个基因中发生了34种基因变异。这些变异中一半以上和氧代谢有关。而其中最明显的变化就是一个被称为EPAS1的蛋白。EPAS1蛋白的另一个名字是HIF2-alpha，是获得今年诺贝尔奖HIF蛋白家族中的一员。这种变异在平原汉族中只有9%，而在藏族中却高达87%（这个数据在不同的研究中略有不同）。这个变异让藏族人细胞内HIF的表达水平提高。

有意思的是，藏族人在高度表达HIF蛋白的情况下，血红蛋白的含量并不比平原汉族人高很多。这就让他们避免了“高红症”带来的严重心血管问题。而同样生活在高原的美洲土著却没有这样幸运，他们必须通过增加血红蛋白来提高载氧量。这也让他们有更多的心血管疾病。同样，没有这种变异的平原汉族人如果长期生活在藏区，除了增加血红蛋白外似乎没有其他办法，这样的结果势必会发生“高红症”。但是，如果你生活在平原，却带有这样的基因变异，却也不是一件很好的事情：有很少一部分生活在平原的藏族人群会得类似“高红症”的红细胞增多症。

中国首发“诺奖水平”新药

由日本药企安斯泰来（Astellas）与美国公司FibroGen联合开发的世界上第一个作用于HIF的小分子药物roxadustat（罗沙司他），目前正在我国药监局审批中。这个药物的作用是通过抑制HIF降解酶的活性来保持和提高细胞内HIF浓度和活性。根据HIF作用的基本原理，增加HIF浓度，就有可能刺激血红蛋白的表达。因此可以用来治疗慢性肾脏病（CKD）患者因为长期肾透析导致的贫血。如果获得批准，这将是在中国首发的一个“诺奖水平”的新药，非常值得期待。

开发空间还有很多

HIF并不仅仅到青藏高原才有可能被激活，我们体内在某些病理条件下也会出现特殊的“低氧”环境,导致HIF被激活。一类常见的情况是由心血管堵塞导致的心肌细胞缺氧，在这种情况下，细胞激活HIF是有利的，它可以帮助心肌细胞度过缺氧的困难时期。

而另一种情况就不是很妙。肿瘤细胞通常呈现出低氧情况，若激活HIF就有可能促进肿瘤细胞生长。因此，有必要通过抑制HIF的激活来促进肿瘤细胞的死亡。

不仅如此，这次与诺奖失之交臂的、可能与长寿有关的雷帕霉素及其受体mTOR，与HIF也关系匪浅。

任何可以帮助我们度过困难时刻的基因都有可能延续个体的生存，因此这个领域还有很多可以开发的空间。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。